切除脑转移瘤术前采用立体定向放射治疗

美国费城德拉克斯勒大学医学院的Sujay Rajkumar等分析nSRS用于BM的最新研究结果以及基本原理。结果发表于2022年11月的《Journal of Neuro-Oncology》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Rajkumar S, et al. J Neurooncol. 2022 Dec;160(3):691-705. doi: 10.1007/s11060-022-04190-6. Epub 2022 Nov 14.】

研究背景

约20-40%的癌症发生脑转移（brain metastases，BM）。对颅内转移灶数量少、病灶较大、症状明显或有诊断必要的患者手术切除BM是重要治疗选择。然而，仅通过手术，术后1-2年肿瘤在原转移瘤腔内复发，局部复发率（LR）的可能性高达50%。在最大限度的安全切除后，术后辅助放疗可显著降低LR的风险并改善预后。在过去十几年中，立体定向放射外科（SRS）针对瘤床的照射超过传统的全脑放射治疗（WBRT）或SRS加WBRT联合治疗。2017年的一项随机Ⅲ期试验表明，与单一针对瘤床放疗相比，SRS的局部控制效果更好；另一项试验显示，与WBRT相比，SRS不仅保存认知功能，同时有相似的生存率（OS）。随着神经放射学成像技术的发展和系统性疾病疗效改善，OS得以延长，认知保护尤显重要，因此临床指南推荐SRS而非WBRT。

然而对BM手术切除和SRS治疗的患者，还存在软脑膜播散（LMD）和放射性坏死（RN）等风险。荟萃分析表明，开颅手术（或术后放疗）后LMD发生率的中位风险值为16.1%，辅助SRS后的LMD发生率高达28%和35%。研究认为，LMD继发于切除过程中肿瘤溢出，特别是病灶分块切除患者风险更大，可能带来严重的不良后果。单中心研究显示，结节性LMD确诊后，其死亡率达72%。另外，放射性坏死在脑转移治疗后一年发生率为24%，近半数患者出现神经系统症状。

术前SRS或称新的辅助SRS（neoadjuvant stereotactic radiosurgery，nSRS）已经用于肉瘤、直肠癌、食管癌和胰腺癌的治疗，但nSRS在BM治疗的风险和效果需要评估。美国费城德拉克斯勒大学医学院的Sujay Rajkumar等分析nSRS用于BM的最新研究结果以及基本原理。结果发表于2022年11月的《Journal of Neuro-Oncology》在线。

研究方法

作者使用系统评估和荟萃分析PRISMA报告法，在PubMed检索2017年1月至2022年8月期间与BM及nSRS相关的文献，所用医学术语为“立体定向放射外科”、“伽玛刀”或“分级立体定向放射外科”、“术前”或“新的辅助”和“脑转移瘤”。收集回顾性综述、原始研究、病例报告和临床试验等数据，以提供该主题的系统综述。

研究结果

研究结果有以下几方面：

1. nSRS相关研究的结果：在过去的5年里，nSRS结合手术切除BM研究非常活跃。早期资料表明，BM切除术前的放疗可降低LMD和RN的风险，局部控制也比较好。自2017年以来，三项多中心队列研究和一项大型单机构研究结果表明，与其它SRS队列相比，nSRS的局部控制率（LC）和生存率相当；与标准的术后SRS相比，nSRS队列LMD和RN的发生率更低。PROPS-BM多中心研究是迄今为止最大的回顾性nSRS研究，分析242例nSRS患者的253个BM的治疗结果，98.8%患者在切除前1天（中位数）（IQR，1-3）接受单次nSRS治疗，全切除率为93.7%；中位放射剂量为15Gy（IQR：14-16 Gy），中位肿瘤总体积（GTV）为9.9cm3；一年后LC、远处控制（DC）和OS率分别为85%、63.7%和57.7%，一年后的LMD和RN率分别为6.1%和7.4%。

Palmer等（2022）发表一项多中心研究分析，是迄今有关新的辅助分次立体定向放疗（nFSRT）数据最大的报告。他们认为分次放疗可提供更高的生物剂量，以最小化LR、RN和LMD。作者报告53例患者的55个脑转移瘤，平均接受nFSRT治疗2天（IQR：1-4.5），之后进行手术。中位GTV为12cm3时，中位剂量为24Gy/3次或25Gy/5次；一年后LC率和OS率分别为100和70%；只有1.9%患者发生LMD；仅12%患者出现RN，6%有症状。Udovicich等报道28例患者手术前接受20或24 Gy/次和3次nFSRT，1年后的LC和OS率分别为91.3%和60.1%，4.0%出现LMD，5.0%发生RN。Deguchi等报道20例患者在术前接受30或35Gy/5次nFSRT，2个月后LC和OS率分别为95.0%，7个月后60.0%；3个月后5.0%出现LMD，无患者发生RN。Patel等报道12例患者脑转移瘤接受nSRS后手术，单次剂量为16Gy，一年后LC和OS率分别为49.1%和74.1%。

2. nSRS与术后SRS的比较

目前仅有一项研究比较nSRS与术后SRS的疗效。66例nSRS与114例术后SRS在2年后的LMD发生率分别为3.2%和16.6%（P=0.01），两年后症状性RN发生率分别为4.9%和16.4%（P=0.01）；多变量分析显示，LC、OS和DC在各组间无显著差异。

3. nSRS指导建议

目前nSRS的最佳时间尚不清楚，文献没有任何结论性的建议。Kotecha等分析22例nSRS脑转移瘤治疗，观察到肿瘤在治疗后24h左右发生坏死，并持续数天。Steverink等对10例脊髓转移瘤作脑脊髓放疗时发现，治疗后6小时内无活检标本显示肿瘤坏死；至少21小时后收集的标本中，83%标本存在坏死。这两项研究都支持在治疗一天后发生足够的肿瘤坏死，此时可以进行手术。在nSRS文献中，尚未证明组织病理坏死再作手术是有益的。在nSRS后24小时内进行手术可能是有效的，因为辐照的肿瘤细胞可能存在不可逆的DNA损伤，这种损伤发生在组织病理改变之前。然而，等待时间超过48小时，可能增加急性或亚急性放射性组织反应的风险，如纤维化或炎症。nSRS最佳治疗剂量仍未确定。

2例脑转移瘤患者的nSRS与SRS的MRI成像（图1、2）。

图1. MRI冠状位a、横位b和矢状位c的T1对比图像。左颞区术前靶区（红色）与伽玛刀实际治疗（黄色；27Gy/3份）。该患者在肿瘤手术切除前接受nSRS治疗。

图2. MRI冠状位a、横位b和矢状位c的T1后对比图像。左颞叶术后腔（蓝色），增加1mm边缘（粉红色）和模拟伽玛刀平面（黄色；27Gy/3份）。该患者在肿瘤手术切除前接受nSRS治疗。

研究结论

综上所述，nSRS是一种新兴的放射外科策略，可以降低脑转移术后LMD的发生，也有可能减轻RN。但nSRS仍存在某些局限性，限制在所有需要手术切除的体积大的转移瘤或症状性脑转移患者的应用。作者建议进行前瞻性研究确定nSRS的作用。

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