进袭性垂体瘤(APT)和垂体癌(PC)在临床表现、增殖性标志物、临床过程和对治疗的反应方面是不一致的。其中一半的患者在首次明显良性的症状出现多年后才出现进袭性病程。APT和PC具有一些共同的特性，但Ki67指数≥10%和p53广泛表达在PC中更为常见。TP53和ATRX突变是最常见的基因改变，对它们的检测可能对早期识别进袭性有价值。

治疗需要多种方式，包括手术、放射治疗和药物治疗。替莫唑胺(TMZ)是推荐的一线化疗，有效率约为40%。免疫检查点抑制剂已经成为PCs的二线治疗，目前没有证据表明双联治疗比PD-1阻滞剂单药治疗效果更好。贝伐珠单抗在少数患者中引起部分缓解(PR)，酪氨酸激酶抑制剂和依维莫司通常没有作用。肽受体放射性核素治疗的效果也是有限的。APT/PC的治疗具有挑战性，应在专家小组内讨论，并考虑患者的临床和病理表现、年龄和一般情况。

考虑到APT/PCs是罕见的，新疗法最好在共享的标准化协议中进行评估。可指导治疗决策的预后和预测标志物是必要的，也是正在进行的研究范围。

什么时候怀疑有进袭性垂体瘤?

-促肾上腺皮质激素侵袭性大腺瘤，尤其男性

-最初对高剂量卡麦角林无反应，或对多巴胺激动剂失去敏感性大/巨大泌乳素瘤

-生长抑素类似物治疗下进展的生长激素侵袭性大腺瘤

-无功能侵袭性大腺瘤转变为功能性肿瘤，特别是静默性促肾上腺皮质激素瘤转变分泌ACTH

-手术切除后快速复发/进展

-放疗后肿瘤进展

-具有高增殖性标志物(如Ki67>10%和/或高的有丝分裂计数)和广泛 p53表达的肿瘤

-肿瘤携带TP53或ATRX突变

简介

垂体肿瘤通常生长缓慢，可以通过手术和/或标准的药物治疗来控制;可能需要放疗来阻止肿瘤生长。这些肿瘤在临床上通常被认为是良性的。一小部分，显示进行性/复发性肿瘤生长不受重复手术，放疗和/或药物治疗(多巴胺激动剂，生长抑素类似物)控制。在这里，它们被称为进袭性垂体瘤(APT)。垂体癌(PC)的定义是在中枢神经系统内外存在转移，也被称为转移性垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)。在这篇综述中，我们讨论了APT/PC患者的流行病学、临床和病理特征、已知的遗传畸变、治疗方案和预后。

流行病学

在对未治疗的无功能垂体肿瘤的研究中，1/5的患者报告有生长。手术治疗10年后高达50%的肿瘤显示出再生长迹象。此外，13%的患者即使在手术和放疗后也显示出第二次影像学再生长迹象。这些数字表明在临床良性垂体肿瘤中生长并不罕见;然而，绝大多数没有显示符合APT或PC标准的过程，。PC的发病率约为0.1-0.5% ，APT是PC的2-3倍。然而，尚不明确APT的确切发病率，原因有三:缺乏统一的定义，APT在垂体腺瘤的研究中往往没有单独报道，不同发表的研究系列有不同的纳入标准，这阻碍了流行病学的发展。粗略估计，在所有10个大腺瘤中，只有不到1%会表现出真正的进袭性病程。必须承认，如果2b级肿瘤(例如有侵袭性和有增殖性)也被认为属于APT，报告的发病率显然较高。

初发时的临床特征(大小、侵袭性、肿瘤亚型)

APT/PC最常影响40多岁的患者(中位45岁，诊断年龄3-79岁)。总体而言，60%是男性，但分泌GH的亚型似乎较多，或至少在女性中同样常见。在第二次ESE调查报告的121例APTs和50例PCs中，有80%观察到侵袭海绵窦和/或斜坡或侵蚀鞍底。所有肿瘤的22% - 17%为巨大瘤(直径≥4cm)， 75%为大腺瘤，只有一小部分为微腺瘤，主要为分泌ACTH的肿瘤。在临床良性的泌乳素细胞瘤中，巨大肿瘤的比例估计为2-4%，但在侵袭性的泌乳素细胞瘤中，巨大肿瘤占34%。大多数巨大的泌乳素细胞瘤对多巴胺激动剂治疗有反应。在一项对1991年至2018年向瑞典垂体登记处报告的84例巨大泌乳素细胞肿瘤的研究中，有两例在中位8.7年的时间内表现出了进袭性进程 (Himonakos G个人交流)。

与良性垂体肿瘤相比，分泌促肾上腺皮质激素的亚型在APT/PC中比例过高(图1)。在手术系列中，促性腺激素肿瘤占垂体肿瘤的66%，但在最大的APT/PC系列中仅占2 - 5-33%，这表明该亚型不太容易变得具有进袭性(图1)。

图1。将247例进袭性垂体肿瘤患者(47例PC)与参考人群比较，根据激素分泌的肿瘤亚型比例。结合来自两次ESE调查的APT/PC数据。参考人群来自一项全国性的垂体肿瘤患病率研究和手术系列中无功能垂体肿瘤。

临床病程

APT/PC显示高度多变的病程。超过一半的患者从一起病就具有进袭性，另其他则临床上为良性，随后发生进袭性特征，如图2所示。在ESE调查中，在诊断后的中位5.5年后，观察到从明显的临床良性病程向进袭性病程的转变(图3)。这些变化是代表从头转变为恶性肿瘤，还是由于肿瘤的缓慢进展倾向于进袭性行为，这是一个有争议的问题。

图2。74岁男性，侵袭性泌乳素细胞大腺瘤，高泌乳素水平对卡麦角林有反应。随后，尽管增加卡麦角林的剂量，肿瘤改变了它的行为并进展。在出现头痛和眼肌麻痹后，患者被转到我们的诊所进行垂体手术。对卡麦角林(mg/周)的反应随时间推移，影像和泌乳素水平(mU/L)。下排)。病理显示肿瘤有高度增殖性。(a)有丝分裂计数 41/10高倍放大视野(参考值ref≤2)；有丝分裂，蓝色箭头，(b) Ki67 30% (参考值ref<3%)。

在APT/PC中，失去激素分泌的去分化不常见（Dedifferentiation with loss of hormone secretion is uncommon in APT/PC），但具有功能性会有明显增益（ while an apparent gain in function occurs）。这些例子中包括对多巴胺敏感的泌乳素细胞微腺瘤演变为具有GNAS基因突变的分泌GH的巨大APT ，泌乳素细胞APT的快速生长与 GH的协同分泌并行，GH的协同分泌/显性分泌与出现泌乳素细胞和生长激素细胞PC转移相一致。

图3。97例APT/PC患者从诊断到出现临床进袭性行为的时间。

良性无功能肿瘤偶尔转变为分泌激素的肿瘤。这种情况发生在约5%的静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤(SCT)中，但很少发生在静默性生长激素细胞瘤中。在4例起初良性的SCT中，1/3的肿瘤表达将阿黑皮素原（ proopiomelanocortin）转化为 ACTH的激素原转化酶，在成为功能性瘤后升高。这种现象在APT/PC中更为常见，在5/13例SCT和2/6例静默性生长激素细胞肿瘤中观察到。因此，应提醒临床医生，从静默性状态到功能性状态的变化可能与进袭性行为同时发生。

垂体癌

转移性扩散通常仅影响中枢神经系统(脑、脊髓、硬脑膜、肉脑膜)或同时影响中枢神经系统和2个远处器官，如骨骼和肝脏，很少转移到肺和颈部淋巴结。分泌ACTH和分泌泌乳素的肿瘤似乎更常扩散到肝脏和骨骼，而分泌GH和无功能的肿瘤则更常扩散到中枢神经系统。转移通常是在1）对应于垂体肿瘤大小增加的激素水平升高的情况下(图4)发生；2）出现症状，如背部疼痛或局部压迫引起的神经系统症状时；3）定期垂体成像像(脑病变)检查中发现。垂体瘤诊断后发现转移的中位时间为5-9年(范围0.5-34年)。据我们所知，在垂体瘤诊断前没有转移性病变的报道对于转移性疾病的检测，推荐采用CT、MRI和/或功能成像(PET/CT)。

图4。一名63岁男性，2007年诊断有库欣综合征，UFC 5.4 x ULN, ACTH 16 (ref<1019pmol /L)和侵袭性大腺瘤(Ki67 1%，局灶5-7%，无“不典型”特征)(a)。4年后经过3次垂体手术，放疗RT和肾上腺切除术的肿瘤(Ki67 5-6%)(b)。在过去的一年里，ACTH报告高于测定值的上限(> 400pmol /L)。患者发生贫血，被转到大学医院。血清稀释后ACTH为15060 pmol/L，骨髓活检显示肿瘤细胞广泛浸润(c, HE染色，放大x200倍)，有 ACTH染色 (d, ACTH, x400)。

18F-11 FDG PET和68Ga-DOTATATE/ 68Ga-DOTATOC-PET反映了肿瘤生物学的两个不同方面:葡萄糖代谢和生长抑素受体表达。总的来说，FDG-PET似乎是检测进袭性、高增殖性神经内分泌肿瘤(NETs)最敏感的方法。18F -FDG阴性的NETs可能在之后变为18F -FDG阳性的，而这表明疾病进展。关于在PC中选择功能性成像方法的信息很少。在3例同时使用两种方法的PC中，1例转移病灶中18F-FDG的吸收比68Ga-DOTATATE的吸收更为强烈，其他两例则相反（vice versa ）。

鉴别诊断-垂体转移

垂体转移最常发生于乳腺癌，特别是HER2-阳性亚型和肺癌。病变通常出现在癌症的晚期，但也可能出现在早期，甚至早于原发肿瘤的发现。转移瘤大多位于鞍区和鞍上区。与原发性垂体肿瘤不同，它们通常沿垂体柄延伸，表现为不对称的小叶状或哑铃状，尽管有些在影像学上与垂体肿瘤难以区分。在诊断符合“零细胞腺瘤”标准(腺垂体激素和/或垂体特异性转录因子阴性)的罕见鞍区NETs时，需要广泛的免疫组化组合，包括血清素、CDX2(36-38)、TTF1和其他器官特异性标志物，如图5所示。例外情况下，由先前存在的垂体腺瘤转移引起突然的快速生长和/或卒中发生。

图5。一名61岁的男性在2010年因全垂体功能减退症(不是尿崩症)而被转诊上)垂体显像示大腺瘤，最大直径32mm。组织病理符合激素阴性垂体腺瘤。a)苏木精伊红染色，b)嗜铬粒蛋白A3表达，此时无法进行垂体转录因子染色。肿瘤没有被两次手术和放疗控制， TMZ也没有效果。奥曲肽显像显示垂体瘤有强摄取，其他部位没有。奥曲肽治疗后头痛缓解，但肿瘤继续生长，诊断2.5年后直径增至72毫米。给予177 Lu DOTATATE，但患者不久后死亡。c)在肿瘤复查时，垂体转录因子(Pit-1, TPIT, SF-1)呈阴性(T-PIT染色见c)。d)肿瘤细胞的一个子集分布在整个肿瘤中，CDX2染色表明肿瘤代表了另一种神经内分泌肿瘤的转移，首先来自胃肠道（尽管不能排除其他原发部位）。复查奥曲肽显像时发现右肺门有微弱摄取，可能为淋巴结转移。(所有均为200倍放大的缩微照片)。

ATP/ PC中增殖性标志物和p53免疫表达

2004年世界卫生组织(WHO)对垂体肿瘤的分类引入了“不典型垂体腺瘤”的概念，用于恶性潜力不确定的肿瘤)。“不典型腺瘤”的定义不准确，“增加”的有丝分裂活性，结合Ki67指数≥3%，和/或有p53的“广泛”表达。报道的手术系列的发病率为3%至18%。由于其预后价值尚未确定，这一概念已被抛弃。先前的和当前的WHO垂体瘤分类都没有提供Ki67指数或有丝分裂活性的截断值。然而，影像学和/或组织病理学证实肿瘤侵袭性已成为一个预后因素。某些肿瘤类型，如男性的泌乳素细胞瘤、静默性促肾上腺皮质营激素细胞瘤、稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤、Crooke细胞瘤和未成熟的多激素PIT1肿瘤，被认为是“高风险腺瘤”，具有潜在的复发风险和侵袭性生长。在ESE19调查队列中，与垂体腺瘤的总体情况相比，前两种肿瘤类型在APT/PCs中比例过高(图1)。对Ki67增殖性指数在垂体NETs (PitNETs)中的预后价值仍存在争议。具有高Ki67指数(>10%)的PitNETs常表现出侵袭性和进袭性。在365个未选择的垂体肿瘤队列中，3%的患者Ki67≥10%，而相比之下，在大型ESE调查中，Ki67≥10%的APT患者占41%，Ki67≥10%的PC患者占61%。 然而，低Ki67并不排除进袭性行为和转移潜力的可能性。虽然目前的WHO分类没有定义与生长潜力增加相关的有丝分裂计数，但良性垂体肿瘤中很少出现>2个有丝分裂/10HPF的。

TP53是一种肿瘤抑制基因，也是癌症中最常发生突变的基因之一。突变通常伴随着编码的p53蛋白的高的核表达，这是由于蛋白质降解降低，但也可能导致该蛋白部分或完全缺失。如果肿瘤细胞中有相当一部分表达TP53蛋白，则可以怀疑TP53基因突变，但TP53免疫表达的程度可以作为APT/PC的替代标志物，尚仍有待确定。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia）中，≥7%的强染色细胞与存在的TP53突变相关(47)，而在卵巢癌中，≥60%的细胞染色表明有TP53突变。在高级别胃肠胰腺神经内分泌癌中，截断值为阳性细胞>10%；然而，免疫组织化学可能将缺失、早期移码或截短突变不准确地视为野生型表型(deletions, early frameshifts or truncating mutations may be inaccurately considered as wild-type phenotype by immunohistochemistry )。综上所述，DNA测序分析是探索TP53突变状态的唯一可靠方法。

APT/PC的基因改变

TP53和ATRX(阿尔法地中海贫血/智力迟钝综合征，x连锁[Alpha thalassemia/mental retardation syndrome, x-linked])是在APT/PC中检测到的最一致的基因改变。直到最近，体细胞TP53突变仅在5例APT/PC(50-53)中被描述。最近的几篇文章报道了TP53突变在促肾上腺皮质激素细胞APT/PC中很常见，在Pit-1谱系的进袭性肿瘤中程度较低。在一项研究中，对86例促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(包括24例APT)的TP53状态进行了检查，在9例患者中发现了突变，并与更具进袭性的特征和更糟糕的结局相关。ATRX突变伴ATRX免疫标记缺失，首次在一名促肾上腺皮质激素细胞癌患者中得到描述，但在PitNETs的大队列研究中未发现。随后对48例进袭性PitNETs(18例PC)进行免疫组化筛选，发现9个（7/22促肾上腺皮质激素细胞和2/24 Pit1谱系）肿瘤缺乏免疫标记。9例ATRX免疫阴性肿瘤均证实有不同类型功能性ATRX1基因改变的缺失。突变在PC和APT中更为频繁，分别为5/18vs4/30。值得注意的是，在6例肿瘤中，以及文献中其他5例APT/PC病例中同时存在TP53和ATRX3改变。同时检测PTEN、TP53和/或ATRX改变，或TP53和DAXX突变(补充表S2)，强调了在APT/ PC发病机制中p53、ATRX/DAXX和mTOR通路的作用。

对来自单个患者的系列样本的分析显示，在第一次手术时就已经发生TP53或ATRX突变，这表明PitNETs中容易诱发恶性行为的分子事件发生在肿瘤发生的早期（molecular events predisposing for malignant behavior in PitNETs occurs early during tumorigenesis）。下一代测序研究已经证明，大多数TP53和ATRX突变的等位基因变体较高，这支持了这些突变的克隆起源(high variant allele fractions for most TP53 and ATRX mutations , which supports a clonal origin of those11 alterations. )。因此，TP53和ATRX可能是肿瘤发生的驱动因素，并可能是早期识别APT和PC高风险患者的有用生物标志物(图7)。

图7。2例最初特征相似但ATRX17状态不同的女性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的演变:一名33岁女性，3次手术+ 放疗。第一次手术时KI67为2.5%，有丝分裂计数<2/10 HPF, p53为阴性.MRI (a)和免疫组化，肿瘤细胞ATRX染色阳性(保留表达) (b);在10年后的随访中，她似乎痊愈。一例38岁女性，3次手术+ 放疗（RT） +双侧肾上腺切除术。初次手术Ki67<1%，热点为7%，有丝分裂计数<2/10 HPF, p53阴性。MRI (c)和在肿瘤细胞中ATRX免疫组化(表达缺失)呈阴性(d);第一次手术后7年确诊转移。(两张缩微照片都是按400倍放大的)。ATRX阴性病例，下排，由Britt博士提供。

USP8是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤中最常改变的基因。虽然USP8突变在非APT中很常见，但在少数APT/PC病例中也可检测到USP8。USP8和TP53突变是相互排斥的(mutations are mutually exclusive )，并可能定义两种不同的分子学促肾上腺皮激素细胞肿瘤实体。到目前为止，SF3B1是包括少数APT和1例PC的泌乳素细胞肿瘤中唯一的反复突变的基因，并与较短的无病生存期相关。

在小系列或孤立的的APT/PC病例中也报道了其他几个基因，并在补充表1中列出。它们要么在非APT中同样被发现，要么与TP53、ATRX或SF3B1变体联合出现，要么极少被报道。最后，一些作者研究了染色体重排与垂体肿瘤进袭性特征之间的关系。基因组重排似乎不是复发或进袭性所特有的(Genomic rearrangements seem not to be specific for recurrence or aggressiveness)，而是肿瘤类型所特有的( but rather of tumor type)。在库欣病患儿中，染色体不稳定与较大的侵袭性肿瘤相关。在成人中，在有TP53突变的促肾上腺皮质激素细胞中观察到较高程度的非整倍体、CNV（拷贝数变异）和微卫星不稳定性（ a higher degree of aneuploidy, CNV, and microsatellite instability ），而染色体1q和11p区域的丢失分别与无功能肿瘤的复发和泌乳素细胞肿瘤的进袭性有关。

(手术、放疗、药物治疗)标准治疗方案 

APT/PC患者大多接受多种手术治疗。虽然可能需要再次手术行视交叉减压，但必须权衡次全切除术的潜在益处和风险，尤其是对周围脑/神经组织的损伤。对于有单个或少数转移灶的PC患者，全切除或减瘤似乎是合理的。

在ESE调查中，约90%接受替莫唑胺(TMZ)治疗的患者在病程早期接受过放疗 (RT)。在接受放疗的143例患者中，45%的患者肿瘤消退，但所有肿瘤随后会发生进展。55例患者中位时间5.4年接受了第二次放疗，并获得了相似的应答反应。放疗的益处超过了严重副作用的长期风险，如卒中)和继发二次脑瘤(second brain tumour)。在PC患者中，对转移灶的局部区域放疗联合或不联合同步化疗对控制局部疾病是有用的。

至于药物治疗，多巴胺激动剂和生长抑素类似物可减少激素分泌。在严重头痛的情况下，尽管不会导致肿瘤消退，奥曲肽可以缓解疼痛，(PB未发表)。对于高皮质醇血症患者，应使用肾上腺糖皮质激素抑制剂来改善分解代谢状态，降低血栓形成风险和机会性感染风险。通常需要行双侧肾上腺切除术来控制高皮质醇血症。已知该手术在约40%的库欣病患者中促进促肾上腺皮质激素肿瘤的生长。可以想象，进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤可能更容易进展，但这还没有得到证实，应该与糖皮质激素过量的有害影响作权衡。

替莫唑胺的作用机制

TMZ是一种口服烷基化药物，具有良好的穿透性，并通过将甲基基团附着在鸟嘌呤碱基上起作用（ acts by attaching a methylgroup to guanine bases）。修饰后的鸟嘌呤碱基被误读为腺嘌呤，并在DNA复制过程中与胸腺嘧啶配对(The modified guanine base is misread as adenine and paired with thymine during the DNA replication)。这种错配触发了DNA错配修复系统(MMR)，导致能量消耗周期，包括胸腺嘧啶切除、胞嘧啶替代和重新插入胸腺嘧啶，直到胸腺嘧啶耗尽(The mispairing triggers the DNA mismatch repair system (MMR), resulting in energy-consuming cycles with thymine excision, replacements by cytosine and reinsertions of thymine until thymine is depleted)。这最终会导致基因组中的双链断裂，从而刺激细胞凋亡。TMZ的杀瘤作用可以被O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)抵消，这是一种DNA修复酶，通过去除O6 -甲基，将鸟嘌呤碱基恢复到其原始形式。MGMT在此过程中被消耗，需要从头合成来补充。因此，肿瘤MGMT含量低（通常定义为免疫标记的核≤10%），似乎有利于药物疗效；相反，MGMT含量高可能会对TMZ产生耐药性。

TMZ对APT/PC的影响

TMZ对APT/PC的影响首次发表于2006，随后有小的研究系列报道38-69%的患者出现肿瘤消退。治疗效果通常在3-6个月后观察到。生化反应可能先于放射影像学反应，而且通常更为明显。

TMZ单药治疗被推荐作为APT/PC治疗的一线化疗。在ESE调查中，156例患者的总缓解率(完全缓解或≥30%退缩)为37%；33%的患者病情稳定，30%的患者肿瘤进展。在第二项调查中，40%的患者达到影像学反应(图8)，APT和PC的效果相似。大多数肿瘤最终会进展，但已有报道称持续治疗效果可达5-11年。在第二次ESE调查中，从TMZ停药到下一次任何类型的治疗干预(新的手术，放疗RT，替代药物)的平均时间，在完全缓解(CR)后的为6.4年，在部分缓解(PR)后的为3.3年，在TMZ第一疗程中病情稳定(SD)的患者中的为1.4年。

是否有理由在APT中更早地使用TMZ ?

可以在RT前考虑TMZ，或者在某些情况下，甚至在再次手术前考虑TMZ治疗。一个例子可能是患有威胁视力的进袭性、对多巴胺激动剂耐药的巨大泌乳素细胞肿瘤年轻患者。与RT相比，TMZ效应的出现更为迅速，在这种情况下，TMZ的试验可能需要3-7个月。此外，对大脑RT可能损害认知功能，儿童的大脑尤其脆弱。在巨大的肿瘤中，聚焦放疗通常不是一种选择，而且总照射体积可能很大。也必须将大的多小叶肿瘤发生手术并发症的高风险考虑在内。

对TMZ的反应可以预测吗?

在胶质母细胞瘤中，启动子区甲基化导致的MGMT表观遗传静默与对TMZ有较好的应答反应和较好的生存相关(epigenetic silencing of MGMT by methylation of the promoter region is associated with a better response to TMZ and better survival)。相比之下，免疫组化检测MGT表达的预后意义仍存在争议。在一项胶质母细胞瘤的研究中，MGMT启动子状态和MGMT蛋白表达之间存在良好的相关性，但在APT/PC中，以及在另一系列胶质母细胞瘤中，两种方法不一致，部分原因是IHC的观察者间差异。

最近讨论了APT/PC患者在开始TMZ治疗前测量MGMT的临床价值与MGMT抗体不一致的结果阻碍了IHC在常规诊断工作中的应用。总体而言，MGMT低的APT/PC应答反应较好。肿瘤完全消退仅在MGMT含量低的肿瘤中实现，但也有在MGMT中等甚至高水平的肿瘤中部分缓解的例子。反过来（ Vice versa），并不是所有低水平的肿瘤都有良好的反应，目前无论MGMT状态如何，3个月的试验性治疗被认为是合理的。

DNA错配修复系统

MSH2和MSH6这两种DNA错配修复(MMR)蛋白的低表达可以促进垂体瘤的生长。MMR缺陷细胞对甲基化药物如TMZ的敏感性降低100倍。带有MSH6突变的恶性脑肿瘤对TMZ的反应较差，以及进袭性泌乳素细胞肿瘤中MSH6表达缺失伴随TMZ效应的逃逸支持了这一发现（This finding is supported by the poor response to TMZ in malignant brain tumors harboring MSH6 mutations , and by escape from the TMZ effect concomitantly with loss of MSH6 expression in an aggressive lactotroph tumor）。在未接受过 TMZ治疗的APT/PC中体细胞MMR基因突变并不常见。预计的优化MGMT检测方法将提高MGMT状态在指导治疗决策中的使用。

何时停止治疗?

如果3个周期后影像学进展明显，建议停用TMZ。在有应答的患者中，ESE指南建议继续治疗至少6个月，如果观察到持续获益，则考虑延长治疗时间。由于安全性良好，可以主张继续使用TMZ，直到观察到激素水平/肿瘤大小没有进一步下降为止。TMZ的第二次疗程通常不如第一次疗程有效，但如果第一次疗程反应良好，并且TMZ停药后出现晚期复发/进展，则还可以尝试(表1)。

表1。37例APT/PC患者第2个疗程替莫唑胺治疗的经验。

TMZ同步放射治疗

在体外和2实验研究中，TMZ被认为是一种基于与RT协同作用的放射增敏剂。TMZ与RT同步使用(所谓的“Stupp方案”)是胶质母细胞瘤的标准治疗方法。除了少数病例报告APT/PC的成功结局外，21例复发APT患者接受TMZ同步立体定向再程照射。MGMT低水平与良好的影像学缓解相关。21例患者中有14例既往接受过TMZ治疗，但未明确对既往TMZ无反应者的结局。

在两项ESE调查中，20例Ki67> 10%或p53表达的高增殖性肿瘤患者接受了TMZ联合RT治疗。缓解率为75%，而接受TMZ单药治疗的患者为40%(图8)。对于肿瘤生长迅速但未给予最大限度放疗的患者，可以考虑Stupp方案。一项确定放疗联合TMZ是否比单独放疗更有效的试验正在难治性垂体瘤患者中进行(Clinicaltrials.gov，注册号为NCT04244708)。

图8。TMZ单药治疗和TMZ同步放疗(Stupp)的结果。CR，完全退缩；PR，部分退缩；SD，疾病稳定；PD，疾病进展。关于TMZ4单药治疗和Stupp方案的数据。

联合卡培他滨(CAPTEM)

卡培他滨（capiceptabine）,特别是在肿瘤组织中转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。TMZ和卡培他滨联合用药的理由是，在TMZ之前卡培他滨(5-FU)给药对神经内分泌细胞有协同促凋亡作用。神经内分泌胰腺肿瘤中进行了Capicetabine(14天加TMZ5天，CAPTEM))已在晚期试验。该方案并未在APT/PC中提供明显的临床优势(表2)。

表2。CAPTEM治疗20例APT/PC的体会。

其他化疗

化疗，最常见的是洛莫司汀联合/不联合5-FU，但也有阿霉素、顺铂、卡铂、丙卡比嗪、米托坦、依托泊苷、长春新碱、阿霉素以各种组合用于少数患者。效果一般，但偶尔有患者似乎获得了疾病控制甚至部分消退。在ESE调查中，10例患者接受了化疗。2例有PR(分别使用洛莫司汀单药或顺铂+阿霉素治疗)。

肽受体放射性核素疗法(PRRT)

使用放射性标记的生长抑素类似物的PRRT被推荐作为分化良好的神经内分泌肿瘤的二线治疗。带有68Ga - DOTA -多肽的PET/CT可以评估肿瘤的生长抑素受体(SSTR)表达，以选择PRRT的候选者。 APT/PC中的PRRT结果已在19例患者中报道，其中大多数为Pit1谱系(图6，表3)。CR、PR和SD分别在0,4和5例患者中实现。10例患者在治疗后6年内出现PD或死亡(图9)。3例SUV max高于20的肿瘤中有2例具有临床相关效应，而3/3例SUV max低于10的肿瘤无反应。低Ki67指数与较好的预后相关(表3)。

表3。19例APT/PC患者的PRRT治疗体会。

图6。150例进袭性垂体肿瘤患者首次手术时Ki67指数。

依维莫司（Everolimus)

依维莫司是一种口服mTOR通路抑制剂，对泌乳素肿瘤细胞具有抗增殖作用。已报告8例患者;一名患有泌乳素细胞APT的患者的PR维持了1年。一名mTOR通路有突变的促肾上腺皮质激素细胞PC患者在联合RT治疗4个月后没有进展)。另外6例接受治疗的患者没有效果。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

拉帕替尼是一种口服小分子，是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2 (ErbB2/HER2)酪氨酸激酶的双重抑制剂。基于18种TKIs在体外和动物模型中的作用，一项为期6个月的试点研究在4例患有进袭性泌乳素细胞肿瘤的患者中进行。3例病情稳定，1例PC进展。EGFR抑制剂厄洛替尼在促肾上腺皮质激素细胞APT患者中无效果，而泌乳素生长激素细胞APT患者使用吉非替尼治疗后显示PR。口服多受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼在治疗进展性副神经节瘤和嗜嗜细胞瘤方面显示出有希望的结果，但对3例APTs患者无影响。有研究表明，抗血管生成药物可以使肿瘤细胞对化疗敏感。TMZ联合阿帕替尼抑制VEGFR-2，可导致单个生长激素细胞APT病例的显著消退。

贝伐单抗（Bevacizumab）

VEGF是内皮细胞增殖、血管新生和血管通透性的关键介导因子。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断VEGF的结合并抑制肿瘤微血管的形成。据报道，19例患者在APT/PC中使用了该药物(图9)。在12例(4例PC)患者中，2例患者给予贝伐单抗作为单药治疗，实现了PR，6例肿瘤稳定，这表明可以在TMZ失败后尝试贝伐单抗。

免疫检查点抑制(ICI)

免疫检查点，如CTLA-4和PD-1，是免疫活性细胞（ immune competent cells）上的分子，负性调节（negatively regulate）免疫反应，并维持免疫耐受性。PD-1在活化的免疫细胞上表达，并通过与其配体PD- L1和PD-L2结合来抑制T细胞受体信号。肿瘤可能通过上调其PD-L1表达或产生增加免疫细胞上检查点表达的因子来逃避免疫系统。使用抗CTLA -4抗体(伊匹单抗ipilimumab)和抗PD -1/PD-L1抗体(如纳武单抗nivolumab或派姆单抗 pembrolizumab)抑制免疫检查点，可以激活免疫系统。在一些晚期癌中，ICI显著延长了生存期，尽管副作用可能很严重。大约20%的实体瘤对药物有反应。

27例APT/PC患者接受了ICI、18例促肾上腺皮质激素细胞细胞肿瘤和9例Pit-1谱系肿瘤（其中大部分为泌乳素细胞肿瘤）患者接受治疗(表4)。1例APT患者实现垂体肿瘤CR， 7例PCs实现PR(，其中3例的激素过度分泌正常化，3例SD )(图6)。在2例PCs中观察到分离性反应(表4)。14例患者实际现PD，其中两例APTs，在开始ICI后表现出加速生长(表4)。在2/ 15 PCs和2/12 APTs中获得了有临床意义的效果（定义为有完全/部分影像学退缩或肿瘤稳定至少6个月）(图9)，表明ICI可用于PC患者。在其他类型的癌症中，与单一疗法相比，同时抑制CTLA-4和PD-1通路可产生更好的效果。27例APT/PC患者中，18例接受双联治疗,7例接受PD-1阻断治疗。5/18给予双联治疗，3/9给予PD-1阻断剂对药物有反应(图6)。这可能有利于使用PD-1阻断剂，因为与双联治疗相比，其副作用较少，但还需要更多的数据。

图9。PRRT、贝伐单抗和免疫检查点阻断治疗的反应，总体经验。#影像学资料未报道，1年后降低，*3例患者激素CR， **分离性反应，见表4。

可以预测对ICI的反应吗?

编码“非自身”免疫原性抗原的高肿瘤突变负荷、HLA 1类抗原的显着杂合性、MMR蛋白的突变、存在肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1的高表达。在其他类型的癌症中与较好的反应相关。其他作者也报道了对低水平PD-1配体肿瘤的影响。然而，在APT/PC队列中，没有一个生物标记物能一成不变地预测结果(表4)。在少数报道了突变肿瘤负荷的APT/ PC中，其不能预测对ICI的反应。有趣的是，唯一一个在MLH1中存在体细胞突变的肿瘤(DNA MMR蛋白之一)实现了CR，另外三个在TMZ治疗后显示烷基化高突变基因谱（包括MMR蛋白MSH219和/或MSH6的突变）的肿瘤，具有PR或SD。这些观察结果可能表明缺乏MMR对药物效应有利。一名患者中对垂体瘤和转移灶的作用不一致，另一名患者的转移灶之间的作用不一致，说明存在肿瘤性质和/或微环境的差异。

表4。27例APT/PC患者的ICI治疗、肿瘤特征和预后。

死亡和存活的原因

在过去几十年，APT/PC的预后有显著改善。在报道的最大的APT/PC队列中，中位生存期分别为17.2年和11.3年，Ki67≥10%的肿瘤预后最差。促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的寿命往往较短。84%的患者死亡原因与肿瘤有关，10%的患者死亡原因与治疗有关。在TMZ时代之前，66%的PC患者在诊断转移后的一年内死亡。相比之下，在2022年ESE调查中，发现转移后的中位生存期为5.1年(95% CI 2.7 - 7.5)，其中绝大多数患者接受了TMZ治疗。在最近的另一篇文章中，接受TMZ治疗的PC患者在发现转移后存活了5年以上。除了TMZ的作用外，早期发现、对转移的局部区域性治疗和改善整体管理，可能有助于更好的预后。

总之，APT和PC具有异质性，治疗具有挑战性。TMZ是推荐的化疗，有效率约为40%。ICI已成为PC的二线治疗，而贝伐单抗和PRRT在有限的病例中带来最好的PR。其他治疗方法一般都不成功。TP53和ATRX是最常见的突变基因。指导治疗决策的预测性标记物是必要的，也是正在进行的研究的主题。