NO.1

论坛导读

急性缺血性卒中发病率、致残率、病死率和复发率均高。早期的静脉溶栓和血管内治疗可以使闭塞的血管再通，血流再灌注，从而减小梗死体积，有效改善患者的整体预后。而急性缺血性卒中的再灌注治疗有固定的时间窗，使得多数患者无法接受再灌注治疗。组织窗通过一系列影像学检查结合临床症状来评估患者是否存在足够的缺血半暗带，以对每个患者进行个体化的评估和诊治。

国内外研究表明，多模式MR不仅可以诊断超急性期缺血性卒中，还可以明确缺血范围，估计缺血半暗带大小，为溶栓、血管再通患者的筛选和预后判断提供可靠依据。

NO.2

多模式MR评估缺血半暗带指导缺血性卒中治疗

缺血半暗带代表灌注严重下降、功能受损但又可能存活的脑组织。正电子发射体层摄影脑显像通过向颈部血管注射15O来获得动-静脉间氧差别，进而测量氧摄取分数，是目前公认的评估脑缺血半暗带的“金标准”，但因需暴露于电离辐射、检查费用昂贵等因素使其临床应用受限。

多模式MR技术有扩散加权成像（DWI）、灌注加权成像（PWI）与MR血管成像（MRA）等多种检查方法，PWI-DWI不匹配（PWI-DWI mismatch，PDM）这一概念开始代替正电子发射体层摄影脑显像以确定超急性期和急性期缺血性卒中患者的缺血半暗带。

但是PWI在临床上的应用有一定局限，为了克服这些局限，许多研究者进一步研究各种替代方法，包括临床-DWI不匹配（clinical-DWI mismatch，CDM）、MRA-DWI不匹配（MRA-DWI mismatch，MDM）、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）-DWI不匹配（FLAIR-DWI mismatch，FDM）等，以优化传统的PDM模式。

NO.3

PWI-DWI不匹配（PDM）

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PDM概念的提出为评价梗死危险区脑组织提供了一个实用方法。PDM多用于急性缺血性卒中患者的评价及试验研究。一般认为，与无PDM患者比较，PDM患者提示存在更多的再灌注、梗死进展延缓以及更好的临床预后。1999年，Neumann-Haefelin等最先指出，在急性缺血性卒中发生的最初几个小时内，脑内异常灌注区通常较DWI病灶更大，这种不匹配区域被认为是“危险区”，研究者对20例非腔隙性缺血性卒中患者进行DWI、PWI及常规MRI检查，就异常灌注区体积与DWI病灶体积、最终梗死体积和欧洲卒中量表（European stroke scale，ESS）评分进行比较，结果提示，PDM患者较容易出现梗死体积扩大。PDM指导急性缺血性卒中患者重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的安全性和有效性已被证实。

2006年的扩散加权和灌注成像评估急性缺血性卒中研究（diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution study，DEFUSE）是一项前瞻性、多中心的研究，根据有无PDM，将74例发病时间3～6h静脉rt-PA溶栓的患者分成4个亚组：不匹配组34例（梗死体积PWI≥120%DWI且PWI-DWI≥10ml）、小病灶组19例（PWI和DWI均＜10ml）、恶性病灶组10例［DWI≥100ml和（或）PWI≥100ml，达峰时间延迟≥8s］及匹配组11例，研究结果表明，不匹配组中18例患者接受早期再灌注治疗，其中56%的患者获益显著，其他3个亚组早期再灌注获益均不显著，且恶性病灶组再灌注后症状性颅内出血率为100%。这意味着对于发病3～6h的缺血性卒中患者，通过基线MRI，可以识别出能通过静脉溶栓获益的患者（存在PDM），也可以识别出不能获益的患者（无PDM）。

2008年的平面回波成像评价溶栓试验（echo planar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）亦提示存在PDM的患者静脉rt-PA溶栓获益更显著。与DEFUSE研究类型不同，2012年的DEFUSE2研究是一项前瞻性队列研究，结果提示，存在PDM的患者经血管内治疗恢复灌注后，获益的可能性更大。2016年的Solitaire支架机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（Solitaire with the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT-PRIME）定义PDM为PWI≥180%DWI和PWI-DWI≥15ml，DWI＜100ml，结果也提示PDM可应用于筛选发病6h内的患者行血管内治疗。

2018年的DEFUSE3研究旨在明确距最后正常时间6～16h的大血管（颈内动脉或大脑中动脉M1段）闭塞患者，是否可以从取栓治疗中获益，研究采用RAPID软件，定量评估梗死核心和低灌注区域，纳入低灌注体积/梗死核心＞1.8且最大梗死核心体积≤70ml的182例患者，随机接受取栓（92例）或标准药物治疗（90例），研究结果表明，90d预后良好发生率取栓组为45%，药物治疗组为17%（P＜0.01），表明存在PDM的患者，无论是醒后卒中还是发病时间明确的患者均能从取栓治疗中获益。虽然PDM是目前临床上最被认可的诊断缺血半暗带的方法，但由于PWI存在需要特殊设备（高压注射器）、侵入性注射对比剂、操作技术较为复杂、费用较高等缺点，需进一步研究其他替代方法，以优化传统的PDM模式。

NO.4

临床-DWI不匹配（CDM）

CDM基于的假设是较小的病灶倾向于造成轻度神经功能缺损；临床症状重而DWI病灶小，则存在缺血半暗带的可能性大。2004年，Dávalos等首次对CDM进行描述，并定义CDM为美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥8分且DWI≤25ml，该研究纳入166例发病12h内的大脑半球卒中患者，结果显示，87例（52.4%）患者存在CDM，且CDM是梗死体积增长和早期神经功能恶化（72h时NIHSS评分增加≥4分）的预测指标。

2017年，Nogueira等回顾性分析63例大脑中动脉闭塞患者，亦发现存在CDM的患者更容易出现梗死体积扩大，基于假设，理论上CDM可替代PDM原则，成为评价缺血性卒中预后的一项重要指标。2007年，Etherton等研究纳入87例发病24h内前循环非腔隙性急性缺血性卒中患者，首次提出DWI-Alberta卒中项目早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPECTS）≥8分代替DWI≤25ml，定义CDM为NIHSS评分≥8分并且DWI-ASPECTS≥8分，结果表明CDM患者卒中进展发生率高于无CDM患者（37.1%比13.5%，P＜0.05）。

2011年，Saito等利用修正DWI-ASPECTS来判断CDM与进展性卒中的相关性，在DWI-ASPECTS基础上，增加对放射冠的评分，其优势在于能更详细地评估大脑中动脉供血区的缺血程度，研究结果显示，CDM患者进展性卒中发生率显著高于无CDM患者（58.0%比4.1%，P=0.001），据此可推测CDM为进展性卒中的重要预测因子。

2018年的一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、结局盲法评价的临床试验，利用CDM评估指导醒后卒中和超时间窗卒中血管内治疗效果，根据临床症状的严重程度与梗死体积不匹配分组，其中A组年龄≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死体积＜21ml；B组年龄＜80岁，NIHSS评分10～20分，梗死体积＜31ml；C组年龄＜80岁，NIHSS评分≥20分，梗死体积31～51ml。

梗死体积的判断基于DWI或CT灌注成像，采用RAPID软件进行自动计算。研究共纳入206例患者，随机分配到机械取栓组107例，对照组99例，结果提示从发病至治疗时间6～24h的颈内动脉颅内段或大脑中动脉近段闭塞引起的急性缺血性卒中患者，如果存在CDM，则接受机械取栓联合药物治疗（52例，49%）较单纯药物治疗（13例，13%）90d功能预后更佳（P＜0.01）。此外Deguchi等和Terasawa等的研究均证明，发病3h内急性缺血性卒中存在CDM的患者接受静脉内rt-PA治疗能改善其神经功能。

上述研究均证实，CDM可作为一个实用的缺血性卒中再灌注治疗的病例筛选工具。因此，CDM不仅可以评估预后和预测进展性卒中，还可能代替PDM判断评估急性缺血性卒中缺血半暗带以指导再灌注治疗，减少急性期治疗时不必要的延误。目前CDM应用相对广泛，关于前循环CDM定义比较统一，但是由于NIHSS评分项目不能涵盖所有不同梗死部位的神经功能缺损情况，因此对后循环研究甚少。

NO.5

MRA-DWI不匹配（MDM）

MDM的理论基础是，当存在大动脉闭塞时，若缺血时间较长且侧支循环建立不佳，形成的梗死部位较多、范围较大；若大动脉闭塞而DWI所示梗死部位较少、范围较小，则提示还有缺血的脑组织未进展为梗死，即可能存在缺血半暗带。2006年MDM模型最初在DEFUSE研究中被描述，对于近端血管闭塞且DWI＜25ml以及近端血管狭窄且DWI＜15ml的患者，在症状发作后3～6h应用再灌注治疗可以获益。

但由于梗死体积测量操作复杂且需要一定时间，而ASPECTS是建立在梗死病灶体积基础之上，与神经功能缺损存在良好的相关性，2012年Deguchi等将ASPECTS应用到DWI，定义MDM为主要大血管受损和DWIASPECTS≥6分，评估127例发病3h内的前循环受累的患者，将入组患者分为MDM（+）组（64例）、MDM（－）组（24例）和主要血管受损（－）组（39例），3组中接受rt-PA治疗的患者例数分别为21、1、9例，MDM（+）组中，调整入院NIHSS评分后，比较溶栓亚组和未溶栓亚组90d改良Rankin量表评分0～2分的患者比例，结果显示，差异有统计学意义（48%比9%，P=0.002），提示存在MDM行rt-PA治疗患者预后优于未行rt-PA治疗患者。

同样，多项研究应用MDM筛选患者行血管内治疗。Mishra等分析了DUFUSE2研究中数据，定义MDM为颈内动脉闭塞或大脑中动脉闭塞和DWI病灶体积＜50ml，随后Jovin等定义MDM为颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞，DWI-ASPECTS为6～10分，均发现MDM可替代PDM来筛选适合血管内治疗的患者。

Achit等定义MDM为颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞，DWI病灶体积＜1/3的大脑中动脉供血区，该研究的中期分析结果表明，因大动脉闭塞所致中度至重度卒中患者，在卒中发作5h内启动静脉溶栓联合机械取栓优于单独静脉溶栓治疗（90d改良Rankin量表评分0～2分患者比例：53.0%比42.1%，P=0.028）。MDM对诊断缺血半暗带有很高的特异性，且无需再做PWI，节省时间和费用，可作为筛选溶栓及血管内治疗患者的手段。血管闭塞和有限的实质损害是一个符合逻辑的治疗目标，这种模式不适用于MRA或CT血管成像上不可见的小血管闭塞的缺血半暗带，仅适用于大血管急性缺血性卒中，而后循环急性缺血性卒中目前无相关研究。

NO.6

FLAIR）-DWI不匹配（FDM）

FDM主要用于觉醒型缺血性卒中（wake-up ischemic stroke，WUIS），该类卒中患者多于觉醒后被患者本人或目击者发现伴有神经功能障碍，因为发病时间不明确，所以判断其发病时间和评估缺血半暗带对治疗WUIS极为重要。缺血性卒中早期，血流中断数分钟内神经细胞膜上的钠-钾腺嘌呤核苷酸三磷酸酶发生功能障碍，造成神经细胞毒性水肿，DWI上表现为高信号；相比于神经细胞，脑间质细胞（如脑血管内皮细胞）对缺血的耐受力较强，3～4h后血-脑屏障才被破坏，形成血管源性水肿。

DWI与FLAIR显影存在的时间差（即DWI阳性，FLAIR阴性）间接反映了脑组织梗死后的病理生理改变，表明病灶被监测可能为发病后3～4h，该现象称为FDM，从而为判断WUIS的发病时间提供了较为客观的证据。急性觉醒型卒中和发病时间不明确卒中阿替普酶溶栓试验（thrombolysis for acute wake-up and unclear-onset strokes with alteplaseat 0.6mg/kg trial，THAWS）是日本开展的一项3期多中心随机对照试验，该研究采用FDM筛选急性缺血性卒中患者，最终入组131例（rt-PA组70例，对照组61例），主要终点事件为3个月改良Rankin量表评分0～1分，研究结果显示，主要终点事件发生率2组间差异无统计学意义（47%比48%，P=0.892）。

MRI指导觉醒型卒中溶栓有效性和安全性研究（efficacy and safety thrombolysis in wake-up stroke，WAKEUP）是欧洲一项多中心、随机、双盲、安慰剂、对照临床试验，基于FDM指导rt-PA治疗WUIS患者，所有患者均有MRIDWI序列上可见的缺血性病变，但FLAIR序列无实质高信号，提示卒中发生在4.5h内，503例患者随机给予阿替普酶（254例）和安慰剂（249例）治疗，结果显示，阿替普酶组和安慰剂组90d良好结局的比例分别为53.3%和41.8%（P=0.02），但症状性颅内出血率分别为2.0%和0.4%（P=0.15），表明对于未知症状发作时间存在FDM的急性卒中患者，使用静脉溶栓能够为患者带来更佳的功能预后，但相应地，接受静脉溶栓患者出血风险也有升高趋势。

2015年Odland等将10例WUIS分为FDM组4例和匹配组6例（DWI阳性，FLAIR阳性），比较溶栓前后NIHSS评分和症状性颅内出血的差异，结果显示，FDM组患者溶栓后NIHSS评分的平均差值为4.0分，匹配组为4.8分，10例患者均无症状性颅内出血，结果提示，应用FDM选择WUIS可能会排除许多从溶栓中受益的患者。

近年来，多数研究基于FDM来判断脑组织缺血后病理生理学改变，评估卒中发生后缺血半暗带的状况，使判定发病时间窗成为可能，但FDM的敏感度较低，而且不同观察者对FLAIR序列信号的判断也存在较大差异。因此，如何提高FDM的敏感度和定量分析FLAIR序列信号的变化，对筛选出更多符合静脉溶栓的WUIS患者尤为重要。

NO.7

小结与展望

MR不匹配模式理论指导缺血性卒中治疗的主要意义：识别是否存在不匹配，评估是否可从再灌注治疗中获益；预测缺血性卒中的预后和结局；判断是否存在组织窗，成为一种实用的缺血性卒中治疗的病例筛选工具，可显著扩大再灌注治疗的适宜人群；提高急性缺血性卒中患者的治疗效果。

迄今为止，基于缺血半暗带理论，目前研究均支持多模式MR指导缺血性卒中治疗策略的选择，目前应用的最广泛模式为CDM，然而这些不匹配模式需要进一步细化，未来的试验将使用更保守的不匹配定义作为患者纳入标准，我们对半暗带评估持乐观态度，相信缺血半暗带的不同评估方法将会改善溶栓及血管内治疗的时间窗选择。

来源：付志勇,王正则,高连波.多模式磁共振成像在急性缺血性卒中治疗中的研究进展[J].中国脑血管病杂志,2020,17(09):559-563.