目的:

伽玛刀放射外科(GKRS)作为库欣病(Cushing’s disease, CD)的辅助治疗已有数十年历史，已成为CD治疗的重要组成部分。生物效应剂量(BED)是一个具有时间校正的放射生物学参数，考虑到细胞脱氧核糖核酸的修复。我们旨在研究GKRS治疗CD的安全性和有效性，并评估BED与治疗结果的关系。

库欣病(Cushing’s disease, CD)是由垂体腺瘤或增生引起的促肾上腺皮质激素(ACTH)长期超生理上水平，导致肾上腺皮质醇分泌过多，与高血压、糖尿病、向心性肥胖、骨质疏松症、情绪障碍，甚至寿命缩短有关。CD的患病率约为每年每百万人口1.2-1.8人，CD是大约70%内源性库欣综合征患者的主要原因。

CD的诊断和治疗极其复杂，需要多学科的专业知识，包括神经外科、内分泌学和心脏病学。治疗的目标是使高皮质醇血症正常化，控制肿瘤生长，减轻对多系统的损害，降低不良结局的风险。虽然手术切除产生ACTH的垂体腺瘤是一线治疗方法，但10-35%的CD患者肿瘤复发或未能得到缓解，尤其是伴有鞍上或海绵窦侵袭的大腺瘤。此外，严重并存疾病的患者不能忍受麻醉和手术的风险。

伽玛刀放射外科(GKRS)作为CD的辅助治疗已有30多年的历史，并逐渐成为CD治疗的重要组成部分。生物效应剂量(BED)是一个具有时间校正的放射生物学参数，考虑了放射外科中细胞脱氧核糖核酸的修复。整体治疗时长直接影响BED水平（The overall treatment time influences the BED level directly.  ）。一般治疗时间越长，组织修复的机会越大；因此，BED逐渐减小。影响BED水平的因素包括处方剂量、治疗剂量率、等中心点数目和钴-60源的活性。虽然GKRS系统已经取得了许多进展，GKRS的准确性和精密度有了显著提高，但BED与治疗结果之间的关系仍未得到研究。本研究的目的旨在分析GKRS治疗CD的安全性和有效性，并探讨BED是否可以作为GKRS治疗后预后的预测因子。

方法:

对2010年6月至2021年12月在华西医院接受GKRS治疗的31例CD患者进行队列研究。内分泌缓解定义为1 mg地塞米松抑制试验后24 h尿游离皮质醇(UFC)正常化或血清皮质醇≤50 nmol/L。

1.患者选择

数据收集自2010年6月至2021年12月在四川大学华西医院接受GKRS治疗的31例CD患者。本回顾性研究的纳入标准包括由内分泌科医生和神经外科医生诊断为库欣病，GKRS后随访时间≥6个月且资料充足。该研究的排除标准包括内分泌随访<6个月，其他类型的垂体腺瘤，缺乏关于结果的数据。本研究获得了y医院机构审查委员会的批准(2022/958)。

2.基线和随访数据

基线数据包括患者一般情况、肿瘤特征和GKRS治疗参数。患者一般情况包括年龄、性别、并存疾病、GKRS治疗前垂体靶器官激素水平及影像学资料。肿瘤特征包括肿瘤体积和Knosp分级。肿瘤体积计算为最大高度×最大长度×最大宽度×π/6。GKRS参数包括边缘剂量、最大剂量、等剂量线、等中心点数和视觉器官受照的最大点剂量。随访期间评估神经影像学、生化检查和并发症。内分泌缓解定义为1 mg地塞米松抑制试验(1 mg DST)后24 h尿游离皮质醇(UFC)正常化或血清皮质醇≤50 nmol/L。肿瘤体积增加≥20%定义为肿瘤进展，而肿瘤体积减少≥20%定义为肿瘤消退，两者之间的变化与GKRS前体积相似定义为平稳。

3.放射外科技术

2010年6月至2019年12月期间，26名患者接受了Leksell伽玛刀(Elekta C)， 5名患者随后接受了Leksell伽玛刀(Elekta ICON)。首先，在局部麻醉下应用头部框架。其次，在框架安装的情况下，获取薄层(≤1 mm) MRI图像。然后，神经外科医生和放射科医生合作制定治疗计划。通过优化的肿瘤治疗方案，一般情况下，对视觉通路结构的最大受照剂量保持在9Gy以下。最后，将患者放置在伽玛刀中，在头架固定在治疗台上后，我们交付了计划。

4. 生物效应剂量计算

我们通过一种简化的方法计算BED，该方法考虑了出束时间、总时间、边际剂量和等中心，α/β比值为2.47Gy。对于Elekta C型系统，总治疗时长包括出束时间和附加的靶点间时间，计算为n-1个靶点，每靶点5分钟的总和（the sum of 5 min per shot for n–1 shots.）。对于ICON系统，总治疗时长等于出束时间。然后，我们使用Jones和Hopewell等在研究中报告的方程A9生成每个估计的BED值。

结果:

患者平均年龄38.6岁，女性占77.4%。21例患者(67.7%)首次接受GKRS治疗，32.3%的患者因残留疾病和术后复发接受GKRS治疗。平均内分泌随访时间为22个月。中位边缘剂量为28.0 Gy，中位BED为221.5 Gy_2.47。14例患者(45.1%)在没有药物治疗的情况下高皮质醇血症得到控制，到缓解的中位时间为20.0个月。GKRS治疗后1、2、3年内分泌缓解的累积率分别为18.9%、55.3%和72.21%。总并发症发生率为25.8%，从GKRS到垂体功能低下的平均持续时间为17.5个月。1年、2年和3年的新发脑垂体低下率分别为7.1%、30.3%和48.4%。高BED水平(BED >205 Gy_2.47)与较低的BED水平(BED≤205 Gy_2.47)相比具有较好的内分泌缓解，而在BED水平与垂体功能低下之间未发现显著差异。

患者特征和GKRS参数

本研究共31例CD患者接受GKRS治疗(表1)，中位年龄为36岁，女性占77.4%。26例患者(83.9%)同时存在并存疾病。高血压是最常见的疾病(74.2%)，骨质疏松只有5例(16.1%)。

21例(67.7%)患者初始治疗为GKRS, 32.3%的患者因残留病变和复发治疗后接受GKRS治疗。中位内分泌随访时间和放射有效学随访时间分别为22个月(6-126)和18个月(8-127)。GKRS治疗前中位肿瘤体积为608.0 mm³。中位边缘剂量为28.0 Gy(范围:16-33 Gy)，中位覆盖率为96.7%。视觉器官和垂体柄受照的中位最大剂量分别为6.8 Gy(范围:1.8-9.1)和11.8 Gy(范围:3.6-25.1)。平均照射时长为1.5 h(范围:0.5-2.6)，中位治疗剂量率为1.8 Gy/m(范围:1.3-2.9)。中位BED为221.5 Gy_2.47(65.3-316.7)。

2. 内分泌和影像学结果

在中位随访时间22.0个月后，1 mg DST后24 UFC和皮质醇的中位水平从388.2 ug/24 h下降到219.4 ug/24 h，从478.0 nmol/L下降到45.1 nmol/L，如图1所示。

14例患者(45.1%)在没有药物治疗的情况下控制了高皮质醇血症，到缓解的中位持续时间为20.0个月(范围:6-64)。通过Kaplan-Meier分析，GKRS治疗后1、2、3年内分泌缓解的累积率分别为18.9%、55.3%、72.2%，如图2(1)所示。

我们分析了内分泌缓解与BED (BED &>205 Gy2.47 VS BED≤205 Gy2.47)。低BED组(BED≤205 Gy2.47)在GKRS治疗后1年和2年的内分泌缓解精算率分别为9.1%和35.1%;高BED组(BED >205 Gy2.47) (p = 0.041)，如图2(2)所示。高BED水平(BED≤205 Gy2.47)与低BED水平(BED<205 Gy2.47)。21例患者影像学资料完整。GKRS治疗后，20例患者(95.2%)肿瘤得到控制，中位肿瘤体积从608 mm³减少到115 mm³。然而，1例患者(4.8%)发生肿瘤进展(表2)。

3.GKRS-相关并发症

总并发症发生率为25.8%。8例患者(25.8%)在GKRS治疗后出现新的垂体功能减退，6例患者出现甲状腺功能减退，2例患者出现生长激素缺乏。如图2(3)所示，1年、2年和3年的新发垂体率精算率分别为7.1%、30.3%和48.4%。我们还分析了新发垂体功能减退症与BED (BED >205 Gy2.47 VS BED≤205 Gy2.47)。vs低BED组(BED≤205 Gy2.47) 的1、2、5年新发垂体功能减退的精算率分别为9.1%、18.2%、45.5% (p = 0.726)，如图2(4)所示。

BED水平与垂体功能低下无显著性差异。从GKRS到垂体功能低下的平均持续时间为17.5个月(范围:5-59)。未发生其他神经系统并发症(表2)。

讨论：

CD患者治疗的主要目的是缓解高皮质醇血症，切除肿瘤肿块，保留正常的垂体功能。放射外科被认为是CD患者的辅助治疗，应与药物治疗同时进行。此外，立体定向放射外科也可作为手术风险高或拒绝手术的患者的初始主要治疗方法。我们发现GKRS可以缓解高皮质醇血症，控制肿瘤生长，且具有较好的安全性。同时，BED >205 Gy_2.47与较高的内分泌缓解率相关，而不增加垂体功能减退的风险。

对于CD患者的生化缓解的定义没有共识。制定了几种评价治疗效果的标准，包括24例UFC<20µg，血清ACTH<5 pg/mL，午夜唾液皮质醇正常化。库欣病患者最好的生化缓解是术后第3、4或5天早晨血清皮质醇水平低于1 mg/dl。然而，GKRS的疗效不能立即显示出来，在GKRS治疗后，CD患者需要几个月或几年的时间才能达到缓解。因此，晨间血清皮质醇水平的标准不适用于对CD患者判断GKRS的结果。24 UFC正常化在与GKRS相关研究中得到了广泛应用。以24例UFC正常化为缓解标准的研究发现，内分泌缓解率为28.0 -73.0%，从GKRS到缓解的中位时间为10-36个月。在本研究中，除24 UFC水平外，还以1 mg-DST后血清皮质醇≤50 nmol/L来定义缓解，我们的结果与文献相一致。

越来越多的证据表明，高水平的BED是与内分泌缓解相关的积极因素。Anne等人评估了26例接受GKRS治疗的CD患者的BED水平，并将BED水平定义为高BED (BED>228 Gy_2.47)和低BED(BED ≦228 Gy_2.47)。他们发现较高的BED与较高的CD总体生物学缓解相关，除了处方剂量外，在GKRS治疗计划中还应考虑BED。在本研究中，我们发现高BED水平(BED>205 Gy2.47)与较低的BED水平(BED≤205 Gy_2.47)相比，与更好的内分泌缓解相关。

垂体功能低下是垂体腺瘤患者GKRS治疗后常见的与辐射相关不良事件。GKRS治疗后CD的垂体功能低下发生率在15.0- 50.0%之间。为避免GKRS治疗后出现垂体功能减退，应考虑最大剂量、垂体柄受照剂量、肿瘤体积以及对海绵窦的侵袭。与有手术切除史的患者相比，最初接受GKRS治疗的患者发生垂体功能低下的风险较低。对于有过一次或多次切除术史的患者，解剖结构混乱导致靶区勾画不准确，无法保护视神经等重要结构，这可能是垂体功能低下的原因之一。全鞍区立体定向放射外科也会增加垂体功能减退的风险，但在神经影像学无法区分术后肿瘤残留或复发时，是一种替代治疗方法。对腺体和漏斗部远端的最大受照剂量在垂体功能减退的发展中起着至关重要的作用。Marek等建议将垂体的平均受照剂量保持在15 Gy以下，远端漏斗部受照剂量保持在17 Gy以下。Graffeo等发现，暴露于BED >45 Gy_2.47的患者与BED≤45 Gy2.47的患者相比，垂体功能低下的风险增加了14倍。他们认为BED水平比SRS治疗后的平均腺体剂量更可靠地预测垂体功能减退。但在本研究中，我们将205 Gy_2.47的BED作为分界点，低BED与高BED之间没有显著差异。虽然我们采用了Jones和Hopewell描述的相同方法，但BED的结果存在差异，本研究的最小BED为65.3 Gy_2.47，明显高于Graffeo等的研究。这表明BED的计算方法还需要进一步的详细说明。

剂量、剂量率以及任何计划的或未计划的治疗中断决定了总体治疗持续时长，而总体治疗持续时间越长，暴露期间修复的机会就越大，这共同改变了治疗的放射生物学有效性。逐体素计算可以提供真正的BED，而不是基于整个曝光量，尽管如此，计算量令人生畏。这些评估策略必须包含各种可能导致系统错误的假设。在实践中，准确性和可操作性之间的平衡或权衡通常是必要的。许多研究采用了Jones和Hopewell的策略;然而，这些方法尚未与其他报道的BED估计方法进行严格的比较，以进行客观的临床验证。

许多研究报道GKRS是伴有严重并存疾病的CD患者的首选。Gupta等报道了21例CD患者进行了初始主要的GKRS, 5年时生化缓解率达到81%。在本研究中，21例患者接受初始主要的GKRS治疗，其中三分之一获得缓解。然而，一部分症状严重的CD患者需要纠正高皮质醇血症并提供快速症状缓解，GKRS显示了延迟起效的缺点。除经蝶窦手术外，双侧肾上腺切除术(BLA)是缓解重症患者高皮质醇血症的明确治疗方法。Bunevicius等人回顾性研究了50例在BLA术前接受SRS的CD患者。如果CD患者在BLA术前接受SRS，则发展为Nelson综合征的风险降低。在进行BLA手术之前，似乎应该在CD中考虑SRS治疗。微腺瘤在库欣病中较为常见，有利于GKRS的治疗。

局限性

虽然我们在这项研究中发现了积极的结果，但也应该提到一些局限性。首先，我们基于有限的样本量得出结论，这可能会影响结果的可靠性。其次，我们发现BED与治疗结果有显著性差异，但由于样本量的限制，我们不排除混杂因素的干扰，BED与治疗结果的关系有待进一步研究。此外，虽然有几项研究采用了Jones和Hopewell报道的估计BED的方法，但本研究中的BED是整个治疗体积的近似值（the approximate values ），而不是实际治疗BED的体素计算。

结论:

GKRS是CD的二线治疗方案，安全且疗效满意。在GKRS治疗计划中应考虑BED，优化BED是提高GKRS疗效的潜在有效途径。

GKRS是CD的二线治疗选择，具有满意的安全性和有效性。在GKRS治疗计划中应考虑BED，优化BED是提高GKRS疗效的潜在有效途径。BED>205 Gy_2.47与较高的缓解率相关，而不增加垂体功能减退的风险。进一步的研究应详细规范BED的方法学，并探讨BED与GKRS结果的关系。