机体的正常止（凝）血，主要依赖于完整的血管壁结构和功能，有效的血小板质量和数量，正常的血浆凝血因子活性。其中，血小板和凝血因子是生理性止（凝）血的重要成分。

血小板：血小板粘附在血管内皮损伤后裸露的胶原表面，粘附的血小板释出二磷酸腺苷（ADP）和血栓素（TX）A2促使更多的血小板粘附、聚集形成血小板血栓；内皮损伤激活内、外源性凝血系统，在血小板小梁之间形成纤维蛋白析出，纤维蛋白网之间网络大量红细胞，形成血栓体，最后局部血流停止、血液凝固，形成血栓。

血栓素A2抑制剂

>阿司匹林：应用最广泛的血栓素抑制剂，起效迅速。

ADP-P2Y12受体抑制剂

噻吩吡啶类药物

>噻氯匹定：抗血小板作用较强，但起效慢，且有白细胞降低等不良反应。

>氯吡格雷：抗血小板效果强，起效快，部分患者应用标准剂量时无法获得满意疗效。

>普拉格雷：抗血小板效果和速度快于氯吡格雷，但出血风险更高。

非噻吩吡啶类药物

>替格瑞洛：疗效强于氯吡格雷，但出血风险略有升高，还有其他不良反应。

血小板糖蛋白IIb/llla受体拮抗剂

>阿昔单抗：抗血小板作用最强，但具有受体免疫原性、不可逆性和非特异性不足的特性。

>小分子类新型血小板糖蛋白GP IIb/IIIa受体拮抗剂，包括依替巴肽、替罗非班和拉米非班。

其他抗血小板药物

>蛋白酶激活受体PAR-1拮抗剂Vorapaxar：目前显示预后未改善，且明显增加出血风险

>西洛他唑

常用抗血小板药物药动学特点

随机对照研究，共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者，分别给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d）和安慰剂治疗，所有患者接受阿司匹林治疗，随访90天。主要终点为90天卒中发生率。联合用药组未显著增加颅内出血风险。

FASTER研究：早期联合使用氯吡格雷+阿司匹林未显著增加颅内出血风险。

一项前瞻性、国际多中心、随机、平行对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者，有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg/d），联合阿司匹林（75-160mg）或者阿司匹林75-160mg单药治疗。

CLAIR研究-轻型卒中/TIA亚组：联合氯吡格雷+阿司匹林未增加颅内出血和严重出血

CHANCE研究设计

• 研究目的：比较氯吡格雷联合阿司匹林用药与阿司匹林单用降低3个月新发卒中风险的疗效。

• 研究设计：多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究。

• 纳入患者：≥40岁的轻型卒中（NIHSS≤3）或TIA患者（ABCD2≥4）

• 疗效终点

  一级终点：3个月新发卒中（缺血性或出血性）

  二级终点：3个月新发临床血管事件（缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）

• 安全终点：重度和中度出血事件（GUSTO定义），包括致死性出血和症状性颅内出血；3个月症状性和非症状性颅内出血；总体死亡；不良事件/严重不良事件

Point：Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor lschemic Stroke Trial

• 主要研究者：S. Claiborne Johnston教授，University of California, San Francisco

• 由美国国立卫生研究院（NIH）发起的随机、双盲、安慰剂对照III期研究

• 入选人群：发作12小时内的TIA（ABCD2score≥4）和轻型卒中患者（NIHSS≤3），计划招募4,150例

• 分2组：

  -氯吡格雷组（+阿司匹林）：氯吡格雷负荷剂量600mg，维持剂量75mg，90d

  -安慰剂组（+阿司匹林）

• 主要终点：90天内新发缺血性血管事件（缺血性卒中、心肌梗死、缺血性血管病变死亡）

• 次要终点：

  -单独事件：缺血性卒中、颅内出血、大出血

  -联合终点：主要终点和大出血

• 试验时间：2009年10月-2016年9月

CHANCE研究结论

• 轻型卒中和TIA是可以治疗的急症

  -与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林可显著降低卒中再发风险

  -氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险

• 提示急性TIA和轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实

Dr. Larry B.Goldstein教授评论：“CHANCE研究结果将改变目前的临床实践。”

• CHANCE研究结果具有十分重要的临床意义，这将最终改变目前的治疗实践，提示短期应用阿司匹林联合氯毗格雷治疗是有所获益的；

• 氯吡格雷联合阿司匹林治疗“短期”是关键，因为包括SPS3和MATCH研究在内的其他试验结果都显示长期双抗治疗会增加严重出血风险；

• 从长远来看，双抗治疗带来的更高的出血风险会削弱卒中预防的获益。在目前的指南中，卒中二级预防中长期应用双抗治疗是禁忌的；

• CHANCE研究显示短期双抗治疗未增加出血风险，该结果相当振奋人心。

中国国家卒中登记（CNSR）数据显示：大动脉粥样硬化性卒中约占所有缺血性卒中的45%。CICAS研究数据显示：在缺血性卒中与TIA患者中，颅内动脉狭窄的比例占到46.6%。

2017年中国卒中学会发布《症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄管理规范——中国卒中学会科学声明》推荐意见：双联抗血小板治疗时限及方案选择

服药时间

• 轻型卒中/TIA 21天

• 颅内动脉粥样硬化狭窄-90天

• 大于90天，出血风险增加，获益未显著增加

定义

常用抗血小板药物低反应性机制受多种因素的影响

抗血小板不耐受人群及低反应性人群的筛查

1. 病史的采集尤其重要，包括年龄、身高体重、既往是否有脑出血、卒中、肾功能不全、胃肠道出血、胃食管反流或消化道溃疡及高血压病史、是否有吸烟饮酒、高尿酸血症或痛风病史及大出血病史。

2. 基本检查：血压、心率、血常规、肝肾凝血功能、大便常规+隐血检查、尿酸检测、HP感染检测和胃镜检查、血小板功能检测及基因检测。

（一）消化道溃疡及出血人群的抗血小板药物治疗临床建议

• 冠心病患者使用SAPT时，可选择长期服用阿司匹林、吲哚布芬、氯吡格雷、替格瑞洛及西洛他唑（心衰禁用、冠状动脉狭窄慎用）；如具有高危消化道出血的患者，可改用吲哚布芬/氯吡格雷/西洛他唑，对于需DAPT同时既往有消化道出血史或具有高危消化道出血风险的冠心病患者，推荐服用PPI 1-3个月或H2受体阻滞剂联合胃黏膜保护剂，可将既往DAPT方案改用氯吡格雷联合吲哚布芬/西洛他唑等。

  
  

• 对于轻型缺血性卒中或高危TIA患者，在发病24h内启动DAPT，可选择联用阿司匹林+氯吡格雷，如出血风险较高或阿司匹林不耐受，可选用吲哚布芬/西洛他唑+氯吡格雷。

  
  

• DAPT期间，发生轻度出血无需停用DAPT，明显出血（血红蛋白下降>30g/L或需要住院治疗）可考虑先停用阿司匹林，病情稳定后，3-5天恢复氯吡格雷，5-7天恢复阿司匹林或更换为吲哚布芬或西洛他唑。如服用替格瑞洛发生消化道出血，建议停用替格瑞洛，出血停止后换用氯吡格雷联用吲哚布芬或西洛他唑。

（二）脑出血人群的抗血小板药物治疗临床建议

• 对于之前接受抗血小板治疗的自发性脑出血患者应立即停药，如有必要恢复抗栓治疗时，可于症状改善数天后，优先考虑抗血小板单药治疗，首选吲哚布芬或西洛他唑；

  
  

• 缺血性卒中伴有出血转化患者，可于症状性出血转化病情稳定后10d至数周后，酌情考虑开始抗栓治疗；75岁以上脑出血患者，建议影像评估出血情况后重启抗栓治疗。

（三）其他器官出血人群的抗血小板药物治疗临床建议

（四）痛风/高尿酸人群的抗血小板药物治疗临床建议

• ACS合并痛风治疗，一旦证实阿司匹林增加痛风风险，立即停用阿司匹林，换用吲哚布芬+氯吡格雷等方案；

  
  

• 支架置入术后服用DAPT过程中发生痛风，应权衡缺血和痛风危害，考虑合用抗痛风药物或将阿司匹林换为吲哚布芬或西洛他唑；

  
  

• 对于无需DAPT的稳定性冠心病、缺血性脑卒中或PAD患者，若合并高尿酸血症或痛风，优先选用对嘌呤代谢影响小的药物，如氯吡格雷、吲哚布芬或西洛他唑；若仍使用阿司匹林，建议碱化尿液、多饮水，同时监测尿酸水平；对于既往高尿酸血症/痛风性关节炎患者慎用替格瑞洛，不建议尿酸性肾病患者使用替格瑞洛。

（五）存在抗血小板不耐受危险因素人群的抗血小板药物治疗临床建议

（六）抗血小板药物低反应性人群的治疗策略

• 阿司匹林低反应性人群可考虑换用其他抗血小板药物，如吲哚布芬或氯吡格雷；当阿司匹林与P2Y12受体抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量；

  
  

• 氯吡格雷低反应性人群，即对于常规剂量的氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，建议换用其他抗血小板药物，如替格瑞洛等；如存在出血高危因素，或其他原因不能接受P2Y12受体抑制剂治疗，可换用阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑（非心力衰竭或冠状动脉狭窄患者）。