简单总结:在现代，多发性脑转移瘤(MBM)患者的发病率越来越高。尽管立体定向放射外科(SRS)已被证明可导致MBM患者的相似生存期和较少的神经认知恶化，但现代专用SRS平台能够治疗的颅内疾病范围(无论是数目还是体积)尚未得到实证证明。在这项研究中，我们使用两种专用的颅内SRS传输技术评估了治疗的病变数目和体积对平均脑受照剂量的影响。我们发现，平均脑受照剂量随病灶数目和肿瘤总体积(GTV)呈线性增加，而与放射性坏死风险相关的选择指标(即V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy)与病灶数目和总GTV呈二次相关。这项研究表明，用SRS治疗脑转移瘤在剂量学上是可行的。

摘要:我们使用GammaKnife®ICON™(GK)和CyberKnife®M6™(CK)评估了SRS治疗脑转移瘤的病变数目和体积的影响。对四组病变大小(< 5mm， 5 - 10 mm， ; 10-15 mm和>15 mm)进行轮廓勾画，并处方以20 Gy/1次分割的剂量。病变数目不断增加，直到达到8 Gy的平均脑受照剂量阈值;然后单独优化，以达到最大的一致性。在GK计划中，所有大小尺寸病灶的平均脑受照剂量与病变数目和总GTV成线性比例（Across GK plans, mean brain dose was linearly proportional to the number of lesions and total GTV for all sizes）。每个大小尺寸组达到GK阈值所需的病变数目分别为177、57、29和10个;相应的总GTB分别为3.62 cc、20.37 cc、30.25 cc和57.96 cc。CK的阈值病灶数分别为135个、35个、18个、8个，对应的总GTV分别为2.32 cc、12.09 cc、18.24 cc、41.52 cc。平均脑剂量随病灶数量和总GTV呈线性增加，V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy与病灶数目和总GTV呈二次相关。现代专用颅内SRS系统可治疗多发脑转移瘤，特别是≤10 mm的脑转移瘤;支持这一实践的临床证据对临床推广至关重要。

引言

脑转移瘤(BM)是成人诊断的最常见的颅内肿瘤，每三个肿瘤患者中就有一个会发生。随着CT筛查向MRI筛查的转变，以及使用专用的薄层MRI序列增强诊断成像，临床实践中患者越来越多地被诊断为多发性脑转移瘤(MBM)。

脑转移瘤患者的管理随着时间的推移而不断发展。虽然在历史上，这些患者接受了全脑放射治疗(WBRT)，但最近，患有MBM且表现状态良好的患者可能会接受海马回避性WBRT (HA-WBRT)治疗，以降低治疗后神经认知能力下降(NCD)的风险。使用HA-WBRT方法，与WBRT相比，NCD的风险更低(HR 0.74;95%;CI 0.58-0.95, p = 0.02)，但仍有>50%的患者存在NCD。此外，神经认知差异在第4个月开始出现，这是6个月以上绝大多数脑转移瘤幸存者所担忧的。因此，神经认知功能恶化的显著比例和早期发生率导致了治疗MBM患者的范式转变，考虑采用SRS治疗。

基于随机数据，1 -4个脑转移瘤患者的初次SRS治疗已被纳入国家指南。此外，基于前瞻性的非随机数据，单独SRS治疗5 - 10个肿瘤和/或总容积高达15ml可能与局部控制和毒性方面的良好结果相关。最近，由于与WBRT相比具有相似的生存期和降低的神经认知功能障碍风险，存在随机证据支持单独SRS用于最多15个颅内病变的患者。一项III期随机试验(NCT03075072)研究了5 - 20个转移瘤的SRS vs HA-WBRT，该试验仍在进行中，将为指导临床实践提供进一步的前瞻性证据。尽管有这样的临床试验资格，但许多回顾性系列研究都描述了治疗MBM的结果，超出了这些阈值，具有良好的局部控制率和适度的治疗相关毒性。尽管在临床实践中有这些报道，但目前SRS在现代专用SRS平台的病变数目和体积方面的限制尚未得到系统研究和实证证明。

在本研究中，我们旨在评估基于SRS计划的个体转移瘤大小的病变数目和体积对大脑平均受照剂量的影响。我们使用了两个专用的光子放射外科系统-(瑞典斯德哥尔摩，Elekta，)伽玛刀®和(美国WI，麦迪逊，Accuray)CyberKnife®。本研究中使用的伽玛刀(GK) Icon™系统由八个可移动扇区组成，共有192个60Co源，其中扇区可以设置为四种不同的准直器设置(直径4,8,16 mm)。CyberKnife®M6™(CK)利用安装在机械臂上的直线AC从数百个潜在角度发射辐射。这两个系统都有悠久的历史，并发表了SRS治疗MBM的临床证据。使用辐射坏死风险的剂量学替代品——平均脑受照剂量和至少接受8 Gy、10 Gy或12 Gy的脑体积——我们评估了在这两种SRS治疗系统上使用单次分割SRS治疗MBM的理论潜力。

讨论

由于诊断性成像的改善，在临床实践中脑转移瘤的诊断越来越多。虽然WBRT (常规照射或使用海马回避技术)得到普遍使用，但额外的急性毒性，治疗时间的总体长度，在放射治疗期间需要保持全身治疗，以及神经认知风险，导致了主要SRS作为替代的转变。虽然已经发表了许多超出标准阈值(10-15个病灶)的脑转移瘤的治疗方法，但在尊重剂量学限制的情况下，现代SRS平台可治疗的真正最大病灶数目或总体积尚未得到系统评估。因此，本研究评估了病变大小和数目对平均脑受照剂量的影响，以及与放射性坏死风险相关的几个指标(V8 Gy, V10 Gy和V12 Gy)，用于计划用于SRS的模型病例，处方以一次分割剂量为20 Gy。从这项工作中可以得出几个重要的结论。首先，治疗的病灶数目，按尺寸大小分组以达到平均脑受照剂量8Gy，GK为10至177个病灶，CK为8至135个病灶。我们还通过改变病变体积来确定这是如何变化的，并确定对于GK，可以治疗从3.32到57.955 cc的病变，对于CK，可以治疗从2.322到41.524 cc的病变。其次，在这项研究中，我们能够描述病变数目和体积如何影响这些指标。对于平均脑受照剂量，建立了线性关系，但V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy参数与病变数目和体积呈二次关系。

根据目前的NCCN指南(5.2022版)，对局限性或多发性脑转移瘤患者可以单独使用SRS或WBRT治疗。ASTRO指南强烈建议在表现状态良好(ECOG 0-2)的患者中单独使用SRS，用于最多4个病变，并考虑用于最多10个BM的患者。ASCO/SNO指南建议单独应用SRS治疗1- 4个未切除的BM(不包括小细胞癌)，并将其作为治疗4个以上未切除的BM患者(KPS≥70)的一种选择。支持这些建议的大多数证据来自于对1至4个脑转移瘤患者的多项试验;然而，最近发表的一项试验支持在有4-15个未经治疗的脑转移瘤患者中使用初始主要的SRS，治疗时允许多达20个病灶。在这项试验中，患者按病变数目进行了分层(4-7 vs. 8-15)，尽管试验总体上显示接受SRS的患者的认知综合评分更高，但目前尚无亚组分析和目前尚未确定长期毒性结果。

除了I级循证证据支持SRS对疾病程度有限的患者的疗效外，JLGK0901研究提供了II级循证证据支持使用GK治疗5至10个病灶（只要任何病灶的最大直径不超过3cm，或颅内总容积不超过15cc）。然而，其他回顾性系列报道了仅使用SRS治疗15至30个病灶的患者的结果。显然，在考虑剂量约束时，在单独使用SRS治疗多发性脑转移瘤时，病灶的大小或体积是很重要的。例如，与图3和图4所示的较大尺寸的病变相比，无论治疗方式如何，点状大小的病变(≤5mm)需要最大数目的病变才能产生相同的平均脑剂量。然而，最大数目的病变并不转化为最大的GTV总体积。先前的研究报告了哪些患者将从SRS而不是WBRT中受益于MBM，建议容积截止为10 - 15cc，其他研究观察到类似的结果，颅内靶标总容积高达30cc。根据这项研究产生的数据，10-15毫升的截断值似乎是非常保守的，估计平均脑受照剂量约为2Gy。即使是30毫升的阈值，每个病变的尺寸为5毫米或更小，也只会导致大约4Gy的平均脑受照剂量。另一方面，本研究中第4组病变(>15 mm)产生8 Gy平均脑受照剂量的病变数目最少，对应的GTV总体积最大。Serizawa等报道了仅用GK SRS治疗的总体积≥15 cc、肿瘤大小(≥2.5 cm)、局部软脑膜疾病和临床神经症状的患者神经恶化和死亡方面的预后最差。当按肿瘤直径分类时，外周剂量为24Gy的≤2cm病灶的3+级神经毒性为10%，2.1-3 cm至18Gy的为20%，3.1-4 cm至15Gy的为14%。在多变量分析中，肿瘤直径与3+级神经毒性风险显著增加相关，2.1-3和3.1-4 cm的肿瘤与≤2 cm相比，风险分别增加7.3倍和16倍。Sita等最近发表了来自30名患者的数据，这些患者接受了单次分割SRS治疗，来自不同实体肿瘤原发部位的10个或更多转移瘤，评估了基于GK治疗的临床和剂量学结果(中位数为13个病灶，范围从10到26)。在他们的研究中，大脑的平均受照剂量与病变数目无关(Pearson r = 0.23, p = 0.21)，但与肿瘤总体积密切相关(Pearson r = 0.95, p <0.0001)。考虑到这远远低于显著平均脑受照剂量的阈值，这可能是他们的研究中没有建立相关性的原因。例如，根据我们的研究结果，即使是5-10毫米大小的病变，也可以用GK治疗57个，用CK治疗35个，方达到平均脑受照剂量阈值。

除了平均脑受照剂量外，我们还评估了与放射性坏死(RN)相关的几个剂量学参数。这种并发症可在SRS治疗后几个月甚至几年发生。从以往研究中选取的参数，历史上用于建立约束条件以降低RN风险，如表3所示。正如我们所看到的，不同的研究之间存在着巨大的差异，一些研究使用了整个脑容积，另一些研究使用了治疗病灶的直径，还有一些研究基于治疗容积来评估风险。因此，明确不同剂量分配方案的耐受剂量的共识努力是很有必要的。一个特定的参数，单个靶标V12 Gy，最近被认为是一个独特的剂量学约束，而不是累积V12 Gy。GK和CK计划的V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy的变化分别在图5和图6中得到了表征，并表现出二次行为的趋势。对于相同的脑容积，组1所对应的GTV总容积最小的病变数目最多，而组4所对应的GTV总容积最大的治疗靶标数目最少。

在GK, CK和基于LINAC的SRS照射之间有许多差异，但没有明确的迹象表明选择一种方式而不是另一种;到目前为止还没有直接比较GK和基于LINAC的SRS的临床试验发表。在RTOG 9508中，实验组的患者接受了GK或LINAC的SRS推量，然而，这两种系统都没有益处。就RN的风险而言，如表3所示，不同研究中不同技术之间的结果非常异质，无法进行直接的比较分析。除了平台本身的差异外，在本研究中，发现V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy的体积也受到治疗计划技术的影响，如图8、图9和图10所示。例如，在图8中，第2组和第3组显示，当GK FIP计划没有优化到最大化靶标适形性时，V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy的值显著增加。优化包括选择最大处方等剂量线以提供99.5%的靶标覆盖率，移动靶点位置，或改变靶点扇形准直器尺寸以最大化靶标Paddick适形性指数(PCI)。原始GK计划和优化GK计划之间的差异为0.1-32.8%，并且在第2组和第3组中，这一差异随着靶标数目的增加而增加。确保以高PCI和最小化梯度指数(GI)为特征的计划可以降低脑受照剂量。这在GK规划中是高度相关的，其中每个靶标都可以单独优化，并可以产生高度适形的复合计划。图8和图9显示了GTV治疗选择的顺序如何影响脑受照剂量度量曲线。处理过的GTB的随机排序与增加的体积排序相比，在剂量度量曲线中产生较少的可变性。在这些技术中也发现了平均大脑受照和V8 Gy到V12 Gy值的这些变化。为此，图10显示了第3组和第4组的GK和CK剂量度量曲线。对于相同的GTV治疗，GK倾向于正常的大脑受照较少。Wowra等报道，CK除了具有更好的瘤内同质性外，与GK相比，CK的外周剂量更低，但仅适用于治疗单个病灶[For the same total GTV treated, GK tends to treat less normal brain. Wowra et al., reported that besides the better intratumor homogeneity, CK was better in radiation protection in terms of a lower peripheral dose in comparison to GK, but only when treating a single lesion]。因此，未来比较不同技术之间放射性坏死风险的研究也应考虑计划技术的差异（future studies comparing risk of radiation necrosis between technologies should also account for differences in planning techniques as well）。

在本研究中，我们也证明了GK方案和CK方案在最大病变数目和相应的治疗总体积上存在显著差异。差异较大的原因在于GK和CK在计划标准化（planning normalization）方面的差异。多靶标GK计划是所有单个靶标计划的复合，每个计划都有自己的处方和最大化的PCI，而在CK计划中，计划被标准化到整个计划中覆盖最少的GTV，以实现所有靶标GTV有至少99.6%的覆盖率。这导致对某些靶标的过度覆盖，以实现对所有靶标的最低剂量。这样，就很难使每个靶标的适形性最大化（ Whereas multi-target GK plan is a composite of all the individual target plans, each with their own prescription and maximized PCI, in CK planning, the plan is normalized to the least covered GTV in the entire plan to achieve at least 99.6% coverage of all GTV targets. This results in over-coverage of some targets to achieve the minimum dose to all targets. In this way, it is very difficult to maximize conformity of each target.）。随着靶标数量的增加，对靶标过度覆盖逐渐加重，并解释了V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy之间的显著差异，CK和GK的病变数目和总GTV值。此外，即使在相同的剂量计划平台之间，使用不同技术生成的计划之间的剂量指标，即对靶标的处理顺序不同，无论是随机顺序还是增加体积大小，都表现出轻微的变化，如图8和图9所示。这一发现可用于与其他系统进行比较，如其他基于LINC的技术，质子或新的SRS技术，用于未来的SRS比较基准测试。

本项研究的局限性在于它不是基于患者的，没有获得临床结果，并且仅限于理论治疗计划练习。我们基于整个大脑中病变的均匀分布制定了计划，然而，潜在的病变聚集将导致本研究中观察到的指标存在差异。在剂量测定方面，由于LGP中的目标定义限制为52，，一旦计划超过52个靶标，GK不可能同时优化所有的病变，因此对有超过52个靶标的计划进行了拆分，并在LGP之外创建了剂量组合（ In terms of dosimetry, simultaneous optimization was not possible for GK for all lesions once >52 targets were planned. Due to the target definition limit of 52 in LGP, plans with targets >52 were split, and dose composite was created outside of LGP.）。这将删除计划中所有目标的最终计划优化功能。此外，病变分布的任何变化或混合大小的场景都可能影响所发现的关系(线性/二次)[This removes the final plan optimization capability for all targets in the plan. Additionally, any change on the distribution of lesions or mixed sized scenario may affect the relation (linear/quadratic) found, ]，本研究没有探讨这方面。

结论

我们发现，在平均脑剂量下，病变数量与所有治疗病灶的总体积(GTVs)之间存在线性关系。该研究还显示，病变数量与总GTV与其他参数(如V8 Gy、V10 Gy和V12 Gy)之间存在二次关系，这取决于为最大限度地提高一致性所使用的计划技术。数据显示，目前的技术治疗许多病变的剂量学可行性，远远超出了目前临床试验支持的实践，但经常在常规SRS实践中进行。在SRS颅内疾病的数目(数量和体积)方面，本研究还证明了所使用的系统(GK与CK)之间的重要差异。此外，本研究的方法和数据提供了一个框架和剂量学基准，用于比较多种脑转移瘤的额外专用SRS平台。