引言

由于目前意识到≦5次分割（fr） 的脑耐受性有限，>5次分割立体定向放射外科(SRS)已越来越多地用于脑转移瘤(BMs)。分割SRS治疗期间头颅内的靶体积/结构变化和/或移位可能是不可预测的，仍不确定影响治疗准确性的关键不确定性，加上这些事件对长期结果的影响。在本文中，我们描述了一个病例，对两个具有挑战性的脑转移瘤用10次分割（fr） 的SRS治疗，采用独特的剂量梯度优化策略，其中大的囊性肿瘤显示与这种分次间变化伴迟发影像学后遗症的有趣相关性（ the large cystic tumor revealed an intriguing correlation of such inter-fractional change with late radiographic sequela），这表明获得长期局部肿瘤控制和对症状性脑坏死免疫的剂量阈值（ a dose threshold for attaining long-term local tumor control and being immune to symptomatic brain necrosis）。

随着有效渗透性的脑转移瘤(BM)抗癌药物的出现和发展，保留全脑放疗(WBRT)作为最后的手段，以防止与WBRT相关的急性和晚期有害影响，并保持更好的神经认知功能，而无论是单次还是多次分割的立体定向放射外科(SRS)，在BM的管理中越来越重要和普遍。此外，由于改善预后和延长生存期，在大体积BM患者中，SRS具有长期良好的局部控制和安全性。对于具有挑战性的脑转移瘤患者，如>3 cm的, SRS也有望作为比开颅手术侵袭性小得多的的替代方案，而开颅手术除了固有的侵袭性和患者的负担外，还需要引发脑转移播散的风险。

因为当代意识到≤5 fr SRS的大脑耐受性远低于先前的假设，超过5次分割(fr)的分割SRS (fSRS)已越来越多地用于特别是大体积和/或重要功能区位置的BM，以增强其疗效和安全性。然而，仍不清楚SRS的最佳分割次数、剂量分布、脑耐受性和指征(如10fr)。此外，对最合适的生物效应剂量(BED)模型(可以将任何分割剂量转换为单次分割等效剂量)仍然存在争议。此外，特别是超过一周的fSRS期间头颅内的靶体积/结构变化和/或移位，可能是不可预测的，并造成严重的不确定性，影响治疗的准确性，因为目前流行的图像指导通常基于颅骨匹配，而不是肿瘤本身。此类事件如果明显，将不可避免地导致对肿瘤和周围正常组织的计划剂量和实际剂量之间的逐渐差异[ Moreover, the target volume/configuration change and/or deviation within the cranium during fSRS, especially over one week, can be unpredictable and cause critical uncertainty affecting treatment accuracy, as the currently prevailing image guidance has been generally based on bone matching, not the tumor itself . Such events, if noticeable, can inevitably lead to a gradual discrepancy between the planned and delivered doses to both the tumor and the surrounding normal tissue]。

自2009年第一作者所在医院临床引入BM≥5 fr的无框架fSRS以来，这些可能的不确定性在一些患者中被考虑和观察到。因此，这份警示报告于2014年首次发布。这些从定位图像采集到治疗完成期间可能发生的肿瘤变化，以及其变化的模式(缩小或增大)和不可避免的预测困难，最近已被一些研究者承。然而，仍不确定这些事件对长期结果的影响，需要进一步阐明，以优化fSRS的剂量分布，特别是肿瘤边界内外的剂量梯度程度和肿瘤剂量不均匀性。

在这里，我们描述了一个病例，两个脑转移瘤被认为不能适应≤5 fr SRS，用10 fr SRS治疗。在这个病例中，大的囊性脑转移瘤病变显示了显著的分割间改变和迟发影像学后遗症与相关神经症状加重之间有趣的相关性。相比之下，其他脑干病变在fSRT期间没有明显变化，在大约6个月内几乎完全缓解，并在30.5个月时维持无放射性损伤。这两种不同的临床过程表明，在对症状性脑坏死免疫的同时，实现局部肿瘤完全根除的剂量分叉（These two contrasting clinical courses suggest the dose ramifications for attaining complete local tumor eradication while being immune to symptomatic brain necrosis.）。

这项研究的概要此前已在2022年11月10日至12日举行的第35届日本放射肿瘤学会年会上发表。

病例报告

63岁男性，食道鳞状细胞癌术后一个月出现两个囊性病变，分别位于左顶叶(19.9 cm³)和脑桥(1.1 cm³)。10 次分割（fr）SRS的原则如下:(1)53 Gy所覆盖的非常不均匀的总肿瘤体积(GTV)剂量，α / β比值为10的生物效应剂量 (BED10)≥80 Gy；(2) GTV边界外的中等剂量溢出边缘（moderate dose spillage margin outside the GTV boundary）:GTV边缘外2-2.5 mm被37 Gy覆盖，BED₁₀≈50 Gy； GTV边界内同心层压，剂量陡增:（3）GTV边缘内2mm被≥62 Gy覆盖，BED10≥100 Gy。在SRS完成时，顶叶病变表现出明显的萎缩和背内侧移位（ dorsomedial shifting），GTV轻微开敞（ slight evisceration of the GTV），随后在4个月内顶叶病变明显消退。13.5个月时，在残留的背侧发现囊性改变。16.7个月时，腹侧增强逐渐扩大，背侧囊性部分无增大。在T2加权图像上，背侧低信号残留和腹侧等信号模糊分界部分形成对比。17.4个月病灶切除期间及术后病理检查仅显示坏死。30.5个月时，患者出现左侧视野缺损，未复发。相比之下，脑桥病变在10 fr SRS期间没有明显变化，并且在6个月内几乎完全缓解，在30.5个月时没有放射性损伤。

63岁男性，表现为不稳和右侧偏瘫（ unsteadiness and right-sided hemiparesis）。一个月前，患者接受了胸腔镜手术(视频辅助胸腔镜手术)，随后接受了三个疗程的新辅助化疗，包括多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶(DCF)治疗胸廓下段食管鳞状细胞癌(SCC)[ollowing three courses of neoadjuvant chemotherapy consisting of docetaxel, cisplatin, and 5-fluorouracil (DCF) for squamous cell carcinoma (SCC) of the lower thoracic esophagus]。根据八联国际癌症控制标准定义的肿瘤、淋巴结和转移(TNM)分级系统[based on the tumor, node, and metastasis (TNM) grading system defined by the Eight Union for International Cancer Control criteria. ]，初始临床和术后病理分期分别为III (cT3 N2 M0)和IIIB (ypT2 N2 M0)。手术前两天获得的18F -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描显示，即使回顾性综述，已有的胸部病变和任何明显的大脑异常也有部分反应。患者在术后36天开始出现右侧无力，随后出现感觉障碍、视野缺损、构音障碍和步态不稳，几天后逐渐恶化。影像学检查显示位于左侧顶叶和桥脑的两个囊性强化病变，最大直径分别为41mm和16mm(图lA-1L)。

图1.用于10次分割立体定向放射外科计划的磁共振图像。图像为对比增强(CE) T1加权图像(T1-WI) (A-C, G-I)；T2-WI加权图像(D-F, J-L)；轴位图像(A, D, G, J);冠状位图像(B, E, H, K);(A-F)左侧顶叶囊性病变(A中箭头)与周围大量脑水肿和囊肿内液体沉积相关(D中虚线箭头)。病变的腹侧靠近侧脑室壁(F中箭头)。(G-I, J-L)脑桥囊性病变(G中箭头)伴轻度病灶周围水肿。

这些神经系统症状主要归因于与大面积病灶周围脑水肿相关的顶叶病变的肿块占位效应。经过多学科研究，这些脑转移瘤最初使用10 fr SRS治疗(图2，3A- -3F,表1)。每个肿瘤总体积(GTV)为19.93 cm³和1.09 cm³，定义为包含几乎与T2加权图像(T2-WI)上可见肿块一致的增强病灶(图1A- -1L,3A- - 3F)。

表1.为计划剂量分布确定的靶体积和相关剂量学参数。剂量计算算法为射线跟踪，计算格栅尺寸为0.98x1.00x0.98 mm。顶叶和脑桥的肿瘤总体积(GTV)最大剂量分别为81.6 Gy和76.9 Gy。在每个最大剂量下，等剂量百分比归一化至100%。以2Gy为单位的等效剂量(EQD2)是α / β比值为10的生物效应剂量(BED10)，即以每次分割为2Gy的等效总剂量。

图2.脑转移瘤10次分割立体定向放射外科剂量处方及分配设计原则。

剂量分配设计最优先考虑的基础是肿瘤总体积(GTV)边界，而不是添加边缘外扩的计划靶体积(PTV)。剂量处方基于生物效应剂量(BED)，该生物效应剂量(BED)来自alpha/beta比值为10的线性二次公式(BED10)，以及GTV边界内外的三层剂量梯度优化。GTV边缘覆盖53 Gy，其中BED10≥80 Gy，这是高度优先的。为了确保GTV边界外的剂量溢出(衰减)范围适中，而不太陡峭或平缓，GTV边缘外放2-3毫米被37 Gy覆盖，BED10≈50 Gy。为了在GTV边界内实现同心层压式的急剧剂量增加，通过有意地将中心剂量增加≥71 Gy (BED10≥120 Gy)，在GTV边缘外放2 mm内覆盖≥62 Gy (BED10≥100 Gy)。37、53、62和71 Gy的BED10分别对应50.7、81.1、100.4和121.4 Gy。53Gy的最大剂量或%等剂量线的恒定，即GTV剂量的不均匀程度，被认为是不显著的，在最大剂量时允许有大约106Gy的变化。

图3.靶定义、计划剂量分布和剂量-体积直方图。图像显示顶叶病变(A-C);脑桥病变(D-F);靶标定义包括肿瘤总体积(GTV)和其他两个剂量评估对象(A, D);计划剂量分布(B, E);剂量-体积直方图(C, F)。

fSRS使用CyberKnife (CK) M6®(Sunnyvale，CA: Accuray Inc.)和专用治疗计划系统(TPS) Precision®(Sunnyvale，CA: Accuray Inc.)实现。我们没有针对每个肿瘤单独计划，而是采用单一计划(路径)同时进行综合优化，以有效地照射多个靶标，使用6 MV x射线，来自71个节点的127束射线，其中使用专用的常规十二面形可变尺寸准直器Iris®(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.)，准直器尺寸为10、15、20、25、30和35 mm。优化算法是最新的CK-VOLO®(Sunnyvale, CA: Accuray Inc.)。

在TPS上计算的估计治疗时间(ETM)为每次分割28分钟。这种单路径方案的综合顺序多靶点照射技术，在保留方案质量的同时，显著缩短了治疗时间，扩大了CK在多个BM中的应用。在27例5 - 12个病灶的病例中，平均ETM为每次分割40.2分钟(每个病灶6.0分钟)，最大52分钟。自2018年以来，我们实施了剂量处方和分配设计原则，以获得较好的肿瘤反应和较高的长期维持率，无论治疗方式或技术如何不同。这些总结如下(图2):(1)在典型病例中，增强肿块的形态等于或略大于T2-WI上可见的肿块，GTV被定义为增强病灶，如上所述(图1A  - -1L,3A- - 3F)。因此，T1/T2匹配(对比增强T1-加权图像{CE T1- wi} vs. T2- wi)是强制性的。在T1/T2不匹配的情况下，如对比剂过度渗出或模糊增强，优先考虑T2- wi上可见肿块。(2)无论肿瘤体积和/或位置如何，将BED保留到GTV边缘，同时优化GTV边界内外的剂量梯度。我们在GTV边界附近使用基于BED的三层剂量处方，而不是像通常那样使用单一的等剂量处方，用于添加边缘外放的计划靶体积(PTV)边缘。BED基于alpha/beta比值为10 (BED10)的线性二次公式，GTV边缘≥98% (D98%)由优先级最高的≥80 Gy的BED10覆盖。GTV边界外和GTV边界内的剂量梯度优化策略如图2所示。(3)为降低放射性损伤风险，根据GTV大小、位置和多靶点距离，细化各种灵活剂量fr (3-15 fr，主要为3、5、8、10 fr)，降低对剂量干扰的敏感性。实际计划剂量分布及相关参数见图3A - -3F,3F，，4A,4A，，4B,4B，表1。fSRS1。fSRS在计划图像采集后2天开始，并在5和10 fr获得T2-WI，以评估分数间变化(图(图5A- - 5S)。

图4.立体定向放射外科治疗前照射等剂量体积与每个肿瘤总体积的比较。图像显示(A)顶叶病变，(B)脑桥病变。放射等剂量体积(IIV)是指至少接受相应剂量照射的总体积，包括肿瘤总体积(GTV)和周围大脑。虚线表示每个GTV对应的IIV和剂量。

图5.在立体定向放射外科治疗前两天获得T2加权图像，分别为5和10次分割。图像显示(A)分割SRS (fSRS)和MRI采集的实际时间表;(B-J)顶叶病变;(K-S)脑桥病变;(B-G, K-P)轴位图像;(H-J, Q-S)矢状位;(B, E, H, K, N, Q)fSRS治疗前 (pre);(C, F, I, L, O, R)在5次分割(fr)时;和(D, G, J, M, P, S)在10次分割（fr）时。这些T2加权图像数据集被共同注册到专用工作站MIM MaestroTM(克利夫兰，OH: MIM Software)，然后通过颅骨融合彼此一致。fSRS前的GTV 分别用红色和绿色进行轴位和矢状位勾画。在顶叶病变中，在5fr (F, I中的虚线箭头)观察到病变轻微背正中移位，同时先前存在的液体沉积消失(E, H中的箭头)。在10fr, GTV降低39% (7.71 cm³)(19.93至12.22 cm³)，肿瘤中心背正中移位，肿块占位效应改善。在5和10 fr时，GTV与初始尺寸相比，背侧有轻微的敞开保持不变。在脑桥病变中，除了周围轻度脑水肿消退外，未观察到明显变化。

在顶叶病变中，尽管fSRT仍按照最初的计划继续进行，但在5fr时观察到GTV在初始GTV尺寸的背侧有轻微的敞开，囊肿内容物中液体沉降水平消失。然而，在10 fr完成时，观察到明显的GTV缩小(初始体积的61%)和相同程度的背内侧GTV敞开，尽管颅骨内的病变中心明显偏移。这些分割间的变化导致腹侧脑室旁脑白质的意外高剂量暴露。fSRS期间神经系统症状逐渐改善，近1个月内完全缓解。在fSRS完成后6天使用Nivolumab (240 mg /个体)，然而，由于开始两周后出现症状性肺部不良反应，不得不放弃进一步的抗癌药物，为此需要在3个月内逐步减少类固醇药物的使用。顶叶病变显示肿瘤和周围水肿明显消退，在T2-WI上留下低信号的瘢痕样病变(0.94 cm3，初始GTV的4.8%)，4.3个月时微弱增强(图(图6A - - 6T )。

图6.左顶叶脑转移的系列磁共振图像。图像显示(A-E, K-O)轴向CE-T1-WI;(F-J, P-T)轴向T2-WI;(A, F)fSRS前 (pre);(B, G) 1.7个月时;(C, H) 4.3个月时;(D, I) 10.5个月;(E, J) 13.5个月;(K, P) 14.5月;(L, Q) 16.7个月;(M, R) 17.3个月;(N, S) 19个月;(O, T)；30.5个月。这些串行图像数据集在MIM MaestroTM (Cleveland, OH: MIM Software)上共同注册和融合。4.3月和17.3月CE-T1-WI和/或T2-WI上可见肿块体积分别为0.94和3.19 cm3。13.5个月时，残余病变的腹侧和背侧分别可见增强(E中箭头所示)和囊性改变(J中箭头所示)。CE:对比度增强;T1-WI: T1 -加权图像;T2-WI: T2加权图像.

尽管在10.5个月时，肿瘤持续显著消退，但在13.5个月时，残余部分腹侧增强轻微增加，背侧囊性增大，同时发现病灶周围脑水肿增加，这表明肿瘤可能从53Gy的覆盖不足部分再次生长。16.7个月时，腹侧增强逐渐扩大，病灶周围脑水肿加重，背侧囊性部分未见肿大，而患者神经功能未见恶化。然而，在17.2个月时，患者出现癫痫，随后神经系统恶化，包括右侧无力、语言障碍和视野缺陷。17.3个月时的磁共振成像(MRI)显示腹侧增强部分进一步增大，并转变为羽毛状，而背侧囊性部分没有增大。值得注意的是，在T2-WI上，背侧低强度残余和腹侧等强度模糊分界部分形成对比。这些结果与fSRS期间周围脑动态剂量学变化以及GTV显著相关(图(图7A- - 7H)。

图7 立体定向放射外科完成时计划剂量与实际吸收剂量之间的差异及其与病灶切除术前磁共振图像的比较。轴位图像(A-D, G, H);矢状位图像(E, F);T2-wi (a, b, e-h);CE-T1-wi (c, d);fSRS 前(pre) (A, E);在10 fr (B, F)时;fSRS 17.3个月后,就在颅骨切开术(C, D、G H)。计划代表等剂量线叠加到T2-WI (A, B, E, F)。值得注意的是,邻近脑实质的最大剂量终于在GTV腹侧增加了7.5 Gy /分割(B, F)。在T2-WI,背侧残余低信号稳定(D)以浅蓝色高亮显示,箭头和腹侧等信号边界不清的扩大组件(橙色,虚线箭头在D中表示)对比。CE:对比增强;T1-WI: T1 -加权图像;T2-WI: T2加权图像

患者在17.4个月时通过ViewSiteTM脑通路系统(VBAS®)(Boca Raton, FL: Vycor Medical)进行了病灶切除术。在手术中，一个提示坏死的弹性硬块，包含一个与侧脑室壁相邻的液化变性组织，被完全切除。术中及永久性病理检查均显示脑实质坏死及反应性改变，未见恶性肿瘤。患者逐渐恢复了独立生活，尽管视野障碍，很少出现癫痫发作。23.2个月时，MRI显示瘤腔体附近腹侧强化区轻微增大，30.5个月时无后续加重(图(图6aA - - 6T)。相比之下，在fSRS期间，脑桥病变无明显变化(图5A - -5S)，5S)，肿瘤在几个月内逐渐缩小，7.5个月时几乎完全缓解，维持在30.5个月(图(图8A - - 8J)。30.5个月时，除视野缺损外，患者一般情况不显著，无复发迹象。

图8.脑桥脑转移瘤的系列磁共振图像。图像显示(A-E)轴向CE-T1-WI;轴向T2-WI (F-J);前fSRS (pre) (A, F);在fSRS后1.7个月(mo)时(B, G);4.3个月时(C, H);7.5个月时(D, I);在30.5个月时(E, J)。这些串行图像数据集在MIM MaestroTM (Cleveland, OH: MIM Software)上共同注册和融合。CE:对比度增强;T1-WI: T1 -加权图像;T2-WI: T2加权图像

讨论：

在孤立性中枢神经系统(CNS)转移而无额外的中枢神经系统活动性疾病的患者中，特别是对有限数目的BM，长期的局部肿瘤控制和安全性是对于SRS治疗来说前所未有的要求。在这种情况下，当SRS治疗后的最大反应导致残余存活组织的部分反应时，除非持续的抗癌药物有效地抑制这种，否则BM最终将不可避免地代表再生长。此外，在有症状的患者中，早期和充分的BM萎缩而不加重周围脑实质水肿和消除相关的肿块占位效应和症状是可取的，与预期的预后无关。为了获得初始良好的肿瘤反应及其长期维持，即持续的肿瘤消退，除了良好的“部分反应”外，包括显微镜下的脑浸润在内的局部肿瘤完全根除，以及预防出现难看的和不像样的影像学改变的脑损伤需要未计划的干预（presents unsightly and unpresentable radiographic change requiring unplanned intervention ），因此最终是有必要的。在这方面，如前所述，考虑到大脑对≤5 fr SRS的耐受性非常有限，目前流行的分割非常有限的SRS方案将具有很大的局限性。为了克服≤5 fr SRS的局限性，将期望和需要适当的实施≦5 fr SRS，但尚未建立。

自2010年2月首次临床引入以来，10 fr带有正向计划动态适形弧( forward-planned dynamic conformal arcs ，DCA)的SRS已被用于被认为不能适应≤5 fr的BM患者。这些病例包括直径> 3cm的病例，在关键位置，和/或在重要结构附近。直到2017年，42 Gy, BED₁₀≈60 Gy, 70-80%等剂量线(等中心剂量:52.5-60 Gy, BED₁₀为80-96 Gy)通常被处方到PTV边缘(GTV +各向同性1 mm边缘)，其中GTV边缘剂量(例如D98%)通常是多变的，固有的模糊。在DCA计划中，PTV (GTV + 1 mm)边界外的剂量梯度通常过于陡峭，无法完全覆盖固有的不确定性，包括分割间和分割内的变化以及微观脑浸润。通过我们8年的经验，作者得出结论，上述剂量(BED₁₀)及其分布不足以在6 - 12个月内实现持续的高速率肿瘤消退，剂量增加和剂量分布的修复都是必要的。

2013年，Matsuyama等指出，BED10≥80 Gy的2-10 fr SRS治疗对脑转移性非小细胞肺癌提供了较好的局部控制。他们的剂量处方是基于90%等剂量覆盖PTV的95% (GTV + 1-2 mm边缘外扩)，一个不均匀的GTV剂量。他们还提到了几例有症状的脑坏死病例，这些病例对药物治疗无效。因此，对该报告进行了重新架构，并将基于BED10的剂量处方≥80 Gy纳入了我们的fSRS原则。因此，为了确保进一步的安全性并改善局部控制，作者大幅修改了之前提到的方案，即BED10≥80 Gy到“GTV”边缘，同时内部剂量增加和分割显著增加。自2018年临床实施以来，如本报告所述，在大多数BM患者中，fSRS在一年内观察到最大反应的显著改善和更高的无进展率。然而，尽管剂量增加，少数患者仍在不到两年的时间内病理证实或临床明确地再生长。我们认为，迄今为止，特别是在没有接受抗癌药物的情况下，53 Gy / 10 fr的GTV边缘剂量已被公认为实现长期局部控制的最低要求。在目前的顶叶病变中，虽然部分GTV边缘最终接受照射<53 Gy，但53 Gy的计划GTV覆盖率为99.5%。如果53Gy被重新调整到覆盖98%的GTV，可能没有完成完全的肿瘤缓解。

除了肿瘤控制的最佳剂量外，对于10 fr SRS，准确预测需要非计划治疗的放射性损伤风险的剂量-体积阈值仍然不清楚。在这方面，所提出的包括整个辐照等剂量体积的剂量-体积关系对于进一步多方向拓宽分析是有价值的(图4)。病灶切除前可见的3.19 cm³肿块可能包括脑实质来源的坏死，也包括肿瘤本身，即肿瘤坏死。即使这3.19 cm³的体积只有脑坏死，接受≥45 Gy的脑容积也会主要导致症状性脑坏死，因为接受≥48 Gy的脑容积为25 cm3 (23.12 cm³ = 19.93{初始GTV} + 3.19)。此外，这3.19 cm³的体积小于fSRS期间GTV减少的体积(7.71 cm³)。对于5 fr SRS，总容积≥20 Gy与脑坏死风险相关，而5 fr的20 Gy通常被用作短期WBRT。实际上，较高的剂量，如≥30 Gy，更准确和更具体地，低剂量和高剂量体积的平衡，将决定脑坏死的严重程度。此外，与表面位置相比，皮层下深层实质，特别是侧脑室和/或胼胝体附近的深层脑白质，本质上对放射性损伤敏感。

在本例中，意外的高剂量暴露于脆弱的室旁深层脑白质与晚期有害影响显著相关。一般来说，不均匀的靶剂量与靶外较陡的剂量梯度有关，从而使正常组织剂量最小化，反之亦然。此外，在GTV内急剧增加剂量可能有助于克服潜在的辐射抵抗性内部低血管缺氧状况，并导致fSRT期间早期和明显的肿瘤缩小，但也会使周围的大脑更容易受到较高剂量的暴露。因此，非常不均匀的GTV剂量将是一把双刃剑，使我们在优化GTV边界内的剂量梯度程度方面陷入困境。所述顶骨病变的背内侧部分间移位模式与先前报道的2014年患者(病例3)非常相似，主要为实质型。这些动态模式在一定程度上可以根据每个部位、组织学(放射敏感性)和/或受影响的脑畸形特征进行预测。通过对各种分数间变化的进一步研究，在假设分割间变化具有可预测意义的前提下，可以考虑对剂量分布进行异常和异常优化，即在GTV边界外有意设置非均匀各向异性剂量溢出边界和/或避免GTV边界部分内剂量急剧增加。

在本例中，单剂量nivolumab (240 mg)对临床病程的影响，特别是抗肿瘤疗效的潜在增强，并没有超出推测或想象的范围，包括可能的异常效应。在任何情况下，类固醇治疗相关的肺部不良反应，在三个月内逐渐减少，将大大有助于周围大面积水肿的稳定。

本报告有几个固有的局限性，基于此的论点需要进一步调查。这两个囊性病变在病理上未证实为起源于食管的鳞状细胞癌。对于分割间变化，不能否认在等待fSRS的两天内，肿瘤可能增大和/或移位并伴有脑水肿加重，尤其是顶叶病变。由于随访时间限制在2.5年，脑干病变是否局部肿瘤完全根除，此后脑干病变是否为有症状的放射性损伤，以及顶叶放射性损伤以后是否得到稳定，目前尚不清楚。

假设fSRS包含了从计划图像采集到照射完成期间肿瘤和周围大脑的实际吸收剂量的动态和不可预测的性质（on the assumption that fSRS entails the dynamic and unpredictable nature of the actual absorbed doses to both the tumor and surrounding brain during the period from planning image acquisition to irradiation completion），在任何情况下，应该通过对大量病例的进一步调查来确定适合10 fr SRS剂量的最佳剂量分布和候选剂量。

结论

总之，10 fr SRS与足够的BED10可以为不适应≤5 fr SRS的BM提供更好的肿瘤反应和安全性。虽然非常不均匀的GTV剂量有助于早期和充分的肿瘤收缩和后续的局部肿瘤根除（subsequent local tumor eradication），但分割SRS (fSRS)期间肿瘤显著收缩不可避免地导致不必要的高剂量暴露于周围大脑，这可能导致需要干预的晚期放射性损伤。考虑到肿瘤和周围大脑实际吸收剂量的动态性和不可预测性，应通过进一步研究确定最佳剂量。

在GTV边界附近，含有足够BED10的十次分割SRS以及适当的剂量梯度，可以为不耐受≤5 fr SRS的BM提供更好的肿瘤反应和安全性。非常不均匀的GTV剂量有助于早期和充分的肿瘤缩小、症状缓解和随后的局部肿瘤根除，然而，fSRS期间明显的肿瘤缩小和/或移位不可避免地导致不必要的高剂量暴露于周围大脑，这可能导致需要干预的迟发放射性损伤。