1、目的:

II级脑膜瘤比I级脑膜瘤罕见，手术时局部复发的风险较高，5年无进展生存率(PFS)为59 - 90%。放射治疗(RT)或放射外科，如伽玛刀放射外科(GKRS)可以降低残留疾病患者复发的风险，即使对它们的作用，特别是在完全全切除(GTR)后的作用，仍存在争议。本研究的主要目的旨在比较II级脑膜瘤不同手术后处理的结果，按手术切除程度分组(Simpson分级);接下来，我们想要确定GKRS在治疗残留疾病或复发中的作用。

WHOII级脑膜瘤较WHOI级脑膜瘤罕见，且与I级脑膜瘤相比更具有进袭性，术后有较高的局部复发倾向。手术切除是WHO II级脑膜瘤的首选治疗方法，其范围被认为是复发的主要预后因素。早期报道显示，大体全切除术(GTR)后5年无病进展率为59 - 90%，而次全切除术(STR)后5年无病进展率为30 - 70%。脑膜瘤的术后治疗取决于手术切除的范围。目前用于表明手术切除术程度的分类系统(Simpson分级)包括GTR的I级至III级，而IV-V级被定义为次全切除术(STR)。颅底脑膜瘤的GTR很难达到，没有重要的神经后遗症。I级GTR的脑膜瘤不推荐辅助治疗，而间变性脑膜瘤(III级)需要辅助放疗(RT)。对于II级脑膜瘤，术后适当的治疗策略仍有待明确。目前的指南指出，残余疾病患者应接受放疗，以降低复发风险。在GTR患者中早期辅助放疗的作用尚未明确，目前正在根据患者的临床状况逐案讨论选择放疗或主动监测。欧洲的研究ROAM/EORTC 1308旨在评估接受GTR的II级脑膜瘤患者的最佳医疗标准，并指出，尽管辅助放疗可以避免进一步的手术手术，但其使用必须与潜在的副作用风险(3.4%至16.7%)进行权衡，如神经认知障碍、神经损伤(主要是视觉通路)、垂体功能减退和放射诱导的肿瘤。伽玛刀放射外科(GKRS)与标准放疗不同，是一种选择性地将电离辐射集中在有限体积上的技术，从而限制了与大体积辐射相关的副作用。在手术中，与I级脑膜瘤相比，II级脑膜瘤对GKRS的反应不同，大多数研究涉及伴有STR或复发的脑膜瘤。本研究分析比较了GTR治疗II级脑膜瘤不同的术后处理结果，以评估辅助GKRS放射外科治疗残留疾病或复发的作用。

2、方法:

2016年11月至2020年11月，所有II级脑膜瘤患者，根据术后处理分为三组:(1)观望，(2)常规辅助放疗，(3)立体定向GKRS放射外科。在最后一次随访时记录复发率和PFS，结果分为稳定、靠近手术瘤腔或远离手术瘤腔复发。在研究的第二部分，我们收集了2017年11月至2020年11月在我们中心接受GKRS治疗的所有患者的数据。

从2016年11月至2020年11月，在这两个中心接受手术的所有根据WHO最新分类(2016年)组织学诊断为II级脑膜瘤的患者均纳入研究。我们选择回顾性地只纳入2016年以来的脑膜瘤，因为与以前的分类不同，WHO最后一次分类宣布有脑侵袭足以诊断II级。所有符合纳入标准的患者均需签署知情同意书，加入回顾性研究和数据收集。这项回顾性研究得到了机构伦理审查委员会的批准。

排除标准:(a)年龄在16岁以下；(b) 神经纤维瘤病II型(NF-2)；(c)视神经鞘膜瘤；(d)孕妇或哺乳妇女。

基线特征

收集人口学、临床和放射影像学资料。此外，还收集了有关发病的临床症状、脑膜瘤的位置、可能存在的病灶周围水肿、手术时的Karnofsky表现状态(KPS)、手术日期和手术切除程度的信息。根据神经外科医生的评估和术后磁共振成像(MRI)结果，使用Simpson标准对切除范围进行分类。全切除的肿瘤为Simpson I-III级。最后，我们分析了解剖病理数据，特别是:高倍镜下有丝分裂的数量，有丝分裂增殖指数和可能存在的脑侵袭。

我们的多学科委员会会议考虑了患者年龄、术后临床状况、残留体积、有丝分裂指数以及脑膜瘤的位置。放射影像科医生，神经外科医生和放射肿瘤学家参与决定进一步的辅助治疗。目前缺乏II级脑膜瘤的辅助治疗指南，特别是GTR后的辅助治疗，这促使我们逐个病例进行决定。患者的各种临床特征以及外科医生和放射肿瘤学家的个人标准影响了决策。结果，患者被分为三个术后管理组:-等待和观察;-常规辅助放疗;-立体定向GKRS放射外科。

对于接受STR的患者(Simpson IV级和V级)，进行常规放疗而不是GKRS的决定是基于剩余体积、位置和靠近有效区域，始终考虑神经外科医生和放射肿瘤学家的标准。

我们纳入了从2017年(我们中心获得伽玛刀的年份)到2020年治疗的所有II级脑膜瘤，无论它们是残留的还是复发的，包括在纳入其他中心病例前几年进行的手术。我们收集了所有在我们中心接受GKRS治疗的患者的数据，包括初始治疗体积、照射剂量(包括平均、最大和最小剂量)、病变的覆盖程度、存在的任何部分治疗以及发生的任何副作用(包括脑水肿增加、存在的放射性坏死或治疗后神经功能障碍的发生)。随访期间的患者类别定义如上所述。

3、结果:

共招募了37例患者，包括7例多发性脑膜瘤患者。在47例脑膜瘤中，33例(70.2%)采用观望策略，6例(12.7%)采用辅助放疗，8例(17.0%)采用辅助GKRS。43例脑膜瘤(91.4%)有随访数据。在等待观察组中，复发率因Simpson分级而异，Simpson I级的3例复发率(30%)低于Simpson II/III级的12例复发率(60%)。最后，在24例接受GKRS治疗的脑膜瘤中(8例残留，16例复发)，21例在随访时保持稳定。

图3。部分典型病例MRI图像。右侧额顶凸性脑膜瘤(A)，接受GTR (Simpson I级)，从术后脑MRI (B)中可以看到。由于病理特征(有丝分裂和脑侵袭数目高)，尽管Simpson I级手术切除，患者还是接受了辅助放疗。辅助放疗两年后局部控制良好(C)。36个月后，出现远处复发(D)。多发脑膜瘤患者MRI (E)。左侧额叶大脑膜瘤患者，手术切除(F)，对伴有的左侧蝶翼另外两个结节，行GKRS 治疗(G)。图(H)显示GKRS治疗4年后疾病控制良好。左额凸脑膜瘤(I)和相关MRI控制18个月后(J)进行GKRS治疗。对右侧额颞脑膜瘤(K)的两个结节进行GKRS。放射外科治疗后15个月，对蝶翼的另一个复发结节(L)进行了新的GKRS治疗。

4、讨论：

4.1. PFS和Simpson分级

关于WHO II级脑膜瘤手术后5年的疾病进展率的数据，Simpson I级的为74%至85%，SimpsonII级的为34%至89%。虽然Simpson II级和III级也包括在大体全切除(GTR)中，但与Simpson I级有明显不同，后者的切除术包括植入的基部（ the base of implant）。一些作者报告Simpson I级和II级之间的PFS没有差异。在我们的研究系列中，Simpson I级组无辅助治疗的PFS在3年时为90%，而Simpson II级和III级组的PFS分别为45.5%和37.5%。这表明 Simpson II和III级病例在决定可能的辅助治疗时应分开处理。这些结果与目前的指南一致，该指南建议最大程度的根治性切除以实现对进展的最佳控制，同时强调了缺乏辅助治疗可能导致疾病快速复发，在大多数情况下是在三年内。

在我们的病例系列中，尽管有GTR，但复发率很高，特别是SimpsonII级和III级在短随访时间跨度内的复发率较高。在辅助治疗方式越来越多的时代，越来越多的文献支持将最大限度的安全切除术作为治疗这些患者的主要目标。特别是在颅底脑膜瘤中，Simpson I级切除术很难实现，与颅底脑膜瘤或靠近静脉窦的脑膜瘤相比，Simpson I级切除术的脑膜瘤几乎全部(81.81%)为凸面脑膜瘤，手术可实现对硬脑膜基底的切除。关于GTR组的术后处理，图1显示34例脑膜瘤中有30例(88.23%)采取观望策略，只有2例接受了RT治疗，另有2例接受了GKRS放射外科。这些结果表明，两个参与中心在WHO II级脑膜瘤的GTR中倾向于“观察”的态度，这与其他临床报道相一致。关于根治性切除术的II级脑膜瘤的最佳治疗方法的争论仍在继续。许多研究报道，辅助治疗后，复发患者的复发率降低，PFS增加，总体生存期增加，疾病控制更好。另有研究认为，辅助放疗并不能降低疾病复发的风险，与放疗相关的损害和成本大于预期收益。最近的一项II期研究(RTOG 0539)检查了使用54 Gy标准剂量进行完全切除术和辅助RT治疗的WHO II级脑膜瘤的结果，报告3年PFS为93.8%，显著高于对照组，复发率为4.1%，辐射引起的毒性低。另一项II期研究(EORTC 22042-26042)，在完全手术切除术后使用较高剂量(60 Gy)的辅助RT治疗，报告3年时PFS为90%。

目前有一项国际多中心随机对照III期研究(ROAM-EORTC 1308)，旨在比较辅助RT患者与采取主动监测患者的结果。

在我们的系列中，唯一一位接受辅助RT治疗的SimpsonI级患者，在组织学检查中表现为血管瘤样病变，有一些微灶性间变性改变。该患者术后36个月局部复发，尽管对手术瘤腔进行了放疗，严重放射性坏死导致偏瘫和药物控制不良性癫痫(图3A-D)。如图1，60%的SimpsonI型手术切除和观察患者保持稳定，而SimpsonII/III级患者的稳定百分比下降到25%(20例患者中有5例)。仅有2例SimpsonII/III级患者接受辅助GKRS治疗，随访2年稳定。考虑任何辅助治疗(RT和GKRS)患者的PFS，与接受等待和观望策略的患者相比(图2A)，获得的生存曲线表明，接受辅助治疗的患者的PFS低于未接受治疗患者的。这是因为大多数未接受辅助治疗的患者接受了GTR，而接受辅助治疗的患者只接受了STR，因此最好的随访取决于手术的“更大激进性”，而不是如图2B所示不行辅助治疗。单因素分析证实了这一观察结果，因为与复发概率相关的唯一参数似乎是SimpsonIV或V级的手术切除程度(p = 0.0087)，与STR(SimpsonIV - V级)相比，GTR(SimpsonI-III级)的复发风险率为0.25;换句话说，与部分切除术患者相比，Simpson I-III级切除术患者的复发风险降低了75% (p = 0.0087)。这些数据证实了文献中发现的内容和目前指南中已经指出的内容:必须进行最彻底的手术切除术，而不增加围手术期并发症发生率，最重要的是不增加术后功能障碍的风险(证据III级，建议B级)。

最后,如图2c所示,如果SimpsonI级患者被排除在分析外,存活曲线反转,以SimpsonII和III患者PFS的比SimpsonIV和V级的低 。再次考虑到大多数Simpson II和III级患者没有接受辅助治疗，这一结果证实了这类患者高概率的复发，其PFS甚至低于接受STR但接受辅助治疗的患者。因此，如果我们排除Simspon I级GTR的II级脑膜瘤患者，而接受Simpson II和III级GTR的II级脑膜瘤，不行辅助治疗将导致疾病进展显著恶化，其PFS低于接受STR但接受辅助放疗的脑膜瘤。

4.2. GKRS结果

GKRS治疗是目前指南中推荐的一种放射外科治疗方式，特别是在WHO II级脑膜瘤残留中，2年报告局部控制，范围为50%至80%。

表5为报告GKRS治疗II级脑膜瘤结果的主要一年级系列。然而，关于放射外科治疗进袭性脑膜瘤的有效性有相互矛盾的结果。在最近的一篇论文中，手术后SRS的时机似乎很重要，与观察到进展时作为挽救性治疗给予SRS相比，手术切除后立即给予SRS作为辅助治疗效果较好(PFS较长)，尽管野内肿瘤控制率为84%，但远处肿瘤进展的发生率较高。他们得出结论，SRS对II级和III级脑膜瘤的管理有用，但不能治愈它们。Nanda等检查了59例II级脑膜瘤患者，其中6例复发时接受了GKRS治疗。在他们的研究中，GKRS治疗并没有实现肿瘤控制，因为行GKRS(52个月)和未行GKRS(53个月，p = 0.41)的无复发生存率没有显著差异。在其他报告中，GKRS了后的5年PFS率为28%，低于其他研究报告的;作者解释说，这一结果是由于在许多患者中，由于先前的放疗或治疗的病变体积较大，边缘剂量较低(平均为14 Gy)的结果。在我们的21例接受GKRS治疗的II级脑膜瘤中，在平均20-23个月的随访中，有18例患者(14.28%)病情稳定，疾病控制良好(85.71%)。3例复发，2例远处生长。对于进袭性脑膜瘤复发的治疗，GKRS是一种很好的局部控制工具，但整体长期控制较差，因为II级脑膜瘤具有很强的侵袭和沿邻近结构扩散的倾向。因此，在随访分析GKRS患者时，主要目标是局部控制疾病，因为可能存在的远处复发更多地与肿瘤的内在性质有关，而不是与方法的有效性差有关。因此，如果考虑肿瘤的局部控制率，定义为没有局部复发的证据，尽管随访时间不到3年，但肿瘤的局部控制率从85.71%上升到95.23%，这似乎是令人满意的。

许多研究表明，手术后的剂量、容积和治疗时机是影响患者预后的关键因素。从我们病例系列的单变量分析来看，与治疗参数没有相关性，但这可能是由于纳入的样本较小(表4)。

在GKRS后复发的2例患者中，2例患者随后诊断为间变性脑膜瘤。在这两例患者中，有多次治疗，包括手术治疗和GKRS治疗，随后诊断为间变性脑膜瘤的。尚不能确定是由于放射诱导病变的转变还是由于肿瘤分级的内在进展。两名患者中有一名患者也出现胸部转移，导致心脏循环停搏。一些研究表明，先前的辐射史与较差的结果和较低的PFS有关。放射外科恶性转边的风险是文献报道的一个问题，其频率为18%至27%。恶性转边被认为是由于遗传变化的积累，如CDKN2AB的表达缺失或TERT启动子的突变。然而，在复发时，很少有机会进行第二次组织学诊断。这可以解释一些脑膜瘤生长迅速或在远处复发的现象，从切除部位或从GKRS治疗的区域。第三例边缘复发的患者，分别于2003年和2014年接受过两次手术，两次手术均为Simpson I级切除术;第一次GKRS治疗在第二次手术后4年进行，而在第一次GKRS24个月后边缘复发，需要第二次放射外科治疗。

本研究获得的关于疾病局部控制的结果与文献中的数据一致，即使少数病例的随访超过3年，这肯定是当前系列的一个弱点。此外，对于4例采用部分GKRS治疗的WHOII级脑膜瘤，疾病控制良好，平均随访20.33个月。在所有分析的患者中，均未发生因放射外科治疗引起的不良事件。

5、结论:

大体全切除术(Gross total resection, GTR) Simpson II、III级的预后明显差于Simpson I级，无辅助治疗导致疾病进展曲线明显恶化。辅助放疗，特别是GKRS治疗，能很好地局部控制疾病，在不能进行Simpson I级切除术的所有患者中，都应考虑作为辅助治疗。

尽管样本有限，但在我们的系列研究中，WHO II型脑膜瘤Simpson II级和Simpson III级切除术的结果与GTR Simpson I级切除术的结果显著不同，并且没有辅助治疗可能导致疾病进展曲线的显著恶化，其PFS低于接受STR的但接受辅助放疗的脑膜瘤。在我们看来，在短时间随访中高复发率代表了一些需要考虑的问题。使用GKRS的立体定向放射外科对残留和可能的复发都提供了良好的局部控制，在所有不可能进行Simpson I级切除术的患者中，即使它不能防止任何远处复发，也应考虑作为辅助治疗，即使它不能预防典型的一些更激进的间变性分级变化形式。