Nature评论-植入脑机接口离临床应用还有多远？ - 脑医汇 - 神外资讯

2017年3月，约翰逊在一次卡丁车事故中摔断了脖子，导致他的肩膀以下几乎完全瘫痪。他比大多数人都更加清楚这种高位截瘫的境况。几十年来，他的工作就是负责护理瘫痪患者。“非常的无助”他说，“当这种情况发生在我身上时，我什么也做不了，没办法做什么或者付出任何努力。”

后来，约翰逊的康复团队将他介绍给附近位于帕萨迪纳的加州理工学院的研究人员，他们邀请他参加脑机接口的临床试验。这首先需要进行神经外科手术，将两个电极阵列植入他的大脑皮层。这些电极将在他大脑中记录神经细胞的发放，研究人员将使用算法来解码他的想法和意图。然后，该系统将使用约翰逊的大脑活动来操作计算机应用程序或移动假肢设备。总而言之，这需要数年时间，需要数百次高强度的训练。“我毫不犹豫就答应了”约翰逊说。

图1 约翰逊用脑机接口拼图作画

约翰逊在2018年11月植入脑机接口系统，他第一次使用这个系统是在计算机屏幕上移动光标。“感觉就像《黑客帝国》，”他说。“我们连上了电脑，天哪！我只要思考就能移动光标。” 此后，约翰逊使用脑机接口控制机器人手臂，使用Photoshop软件，玩“射击”电子游戏，现在驾驶模拟汽车穿越虚拟环境，改变速度，转向和应对危险。“我总是对我们能做的事情感到震惊，”他说，“这太棒了。”包括约翰逊在内，估计有35人在大脑中长期植入了脑机接口设备。目前大约十几个实验室进行此类研究，但这个数字正在增加。过去的五年里，这些设备可以恢复的技能范围大大扩大。仅在2021这一年，科学家就报道了三项此类研究：一名研究参与者使用机器人手臂，该手臂可以直接将感官反馈发送到他的大脑(Flesher et al., 2021)；为中风无法说话的人提供假肢语音设备(Moses et al., 2021)；以及一个能够通过想象自己的笔迹以创纪录的速度进行沟通的人(Willett et al., 2021)。

为了帮助一个瘫痪病人手写，科学家在瘫痪病人的运动前区植入了电极，并记录他想象书写这些字母时候的神经活动。他们使用这些活动训练了一个机器学习算法。当这个患者想象手写单词的时候，算法解码神经活动判断是哪个字符，并且利用类似于手机预测输入的算法来矫正这个结果（图2）。

图2 脑机接口将想法变成手写字符(Willett et al., 2021)

到目前为止，绝大多数用于记录单个神经细胞活动的长期植入物都是由一家公司制造的——总部位于犹他州盐湖城的医疗设备开发商Blackrock Neurotech。但在过去的七年里，对脑机接口的商业兴趣激增。最值得注意的是，2016年，企业家Elon Musk在加利福尼亚州旧金山创立了Neuralink，目标是连接人类和计算机。该公司已经筹集了3.63亿美元。去年，Blackrock Neurotech和其他几家较新的BCI公司也吸引了大量资金支持。

然而，将脑机接口推向市场，意味着要把一种仅在少数人中经过原理测试的定制技术转变为可以大规模制造、植入和使用的产品。大型试验需要表明，BCI可以在非研究环境中工作，并明显改善用户的日常生活——并且以市场可以接受的价格。实现这一切的时间表不确定，但该领域看涨。德克萨斯州奥斯汀神经技术公司Paradromics的创始首席执行官Matt Angle说：“几千年来，我们一直在寻找治愈瘫痪者的方法。”“现在，我们正逐步拥有可以实现这一梦想的技术。”

界面演化

2004年6月，研究人员将电极阵列压入一名因刺伤而瘫痪的男子的运动皮层。他是第一个接受长期BCI植入物的人。像大多数从那以后接受BCI的人一样，他的认知完好无损。他可以想象移动，但他失去了运动皮层和肌肉之间的神经通路。许多实验室在猴子身上研究了几十年后，研究人员学会了从运动皮层神经活动的实时记录中解码猴子的运动(Georgopoulos,1986; Taylor et al., 2002)。他们现在希望从同一区域的大脑活动中推断出一个人的想象动作。

图3 运动皮层神经细胞群体放电的向量求和决定运动方向（Georgopoulos, 1986）

2006年，一篇具有里程碑意义的论文(Hochberg et al., 2006)描述了这名男子如何学会在计算机屏幕上移动光标，控制电视，以及仅仅通过思考使用机器人手臂和假肢手。这项研究由布朗大学和麻省总医院的神经科学家兼重症监护神经学家Leigh Hochberg共同领导。这是名为BrainGate的多中心试验中的第一个，这项临床试验今天仍在继续。

“这是一个非常简单、基本的演示，”Hochberg说。“动作缓慢或不准确——或两者兼而有之。但它表明，有可能从瘫痪病人的大脑皮层中记录神经活动，让病人控制外部设备。”

今天的BCI用户可以实现更精细的运动控制，获得更广泛的技能。部分原因是研究人员开始在用户的不同大脑区域植入多个BCI电极，并开发了识别有用信号的新方法。但Hochberg说，最大的推动力来自机器学习，机器学习提高了解码神经活动的能力。机器学习不是试图理解神经活动模式的含义，而是简单地识别信号模式并将其映射到用户的意图。

Hochberg说：“我们拥有神经信号；我们知道生成神经信号的人试图做什么；我们要求算法在两者之间创建关系映射。”“事实证明，这是一种非常强大的技术。”

运动自主

当被问及他们想从辅助神经技术中得到什么时，瘫痪的人最常回答“自主”。对于那些无法移动四肢的人来说，这通常意味着恢复运动。

一种方法是植入电极，直接刺激一个人四肢的肌肉，并让BCI直接控制这些。克利夫兰凯斯西储大学神经科学家Bolu Ajiboye说：“如果你能捕捉到与控制手部运动相关的皮层信号，就可以绕过脊髓损伤，直接把大脑指令发送到外周肌肉。”

2017年，Ajiboye和他的同事描述了一名使用该系统进行复杂手臂动作的参与者，包括喝一杯咖啡和自主进食(Ajiboye et al., 2017)。Ajiboye说：“当患者第一次用这个系统时，他不得不非常认真地思考如何将他的手臂从A点移动到B点。但随着更多的训练，他可以非常轻松地通过意念控制移动他的手臂。”参与者甚至重新感到手臂是自己的。

Ajiboye现在正在扩展他的系统可以解码的命令信号库，例如抓握力的命令信号。他还想给BCI用户一种触觉，这是几个实验室追求的目标。

2015年，宾夕法尼亚州匹兹堡大学神经科学家Robert Gaunt领导的一个团队报告称，在一个人的体感皮层的手部区域（手部的触觉信息在这里处理）植入了电极阵列。当他们使用电极刺激神经细胞时，这个人感觉到一种像是被触摸的感觉。

后来，Gaunt与同事詹妮弗·科林格联手，詹妮弗·科林格是一名神经科学家，推动BCI对机器人手臂的控制。他们一起开发了一个机器人手臂，指尖上嵌入了压力传感器，这些传感器采集的信息通过反向的脑机接口送入体感皮层的电极，以唤起合成的触觉。Gaunt解释说，这并不是一种完全自然的感觉——有时感觉像压力或被戳动，有时更像是震动。尽管如此，触觉反馈使假肢的使用感觉更自然，拿起物体所花费的时间减少了一半，从大约20秒减少到10秒(Flesher et al., 2021)。

图4 触觉信息通过电刺激反馈回大脑以改进运动控制 (Flesher et al., 2021)

将阵列植入具有不同功能的大脑区域可以脑机接口运动控制带来新的维度。领导Johnson参与的临床试验的是加州理工学院神经科学家Richard Andersen，他正试图通过利用后顶叶皮层（Posterior parietal cortex，PPC）来解码用户更抽象的目标，PPC编码了移动的意图或运动计划。也就是说，它可能会编码“我想要一杯饮料”的想法，而运动皮层将手指向咖啡，然后将咖啡送到嘴边。

Richard Andersen小组正在探索这种双重输入如何帮助提升BCI性能，与将两个皮层区域单独或一起使用形成参照。Andersen实验室的高级研究员Tyson Aflalo说，未公布的结果表明，患者的运动意图可以在后顶叶皮层中更快地解码。相比之下，运动皮层的神经活动贯穿整个运动过程，可以确保轨迹不那么抖动。

这种新型神经信号输入正在帮助Johnson和其他患者扩大他们能做的事情。Johnson可以通过脑机接口控制驾驶模拟器，另一位参与者可以使用她的脑机接口弹奏虚拟钢琴。

从动作到意图

“丧失交流能力是大脑损伤最糟糕的后果之一，”加州大学旧金山分校的神经外科医生、神经科学家Edward Chang（张复伦）说。在早期的脑机接口研究中，受试可以通过想象手部的移动与抓取动作，实现在计算机屏幕上移动光标并点击字母——这提供了一种交流的实现方式。但最近，Chang和其他研究者聚焦于自然表达过程中的动作，并取得了很大进展。

通过光标控制进行交流的最高记录为大约每分钟40个字符（Pandarinath, C. et al, 2017）这一记录是斯坦福神经科学家Krishna Shenoy团队在2017年创下的。

去年该团队报道一项方法，将交流速度的记录又提升了两倍（90字符/分钟），这一记录是在一位可以说话但是从颈部以下瘫痪的病人Dennis Degary身上实现的。

Shenoy的同事Frank Willett让Degray想象自己正在书写字母，同时记录运动皮层的神经活动（参见图2）。他们训练了一个机器学习算法，解码神经活动判断正在书写的是哪个字母。该算法大体上可以轻松地区分不同的字母，但有时难以解析出笔迹相似的字母，如r,n和h。解码算法的基线准确率为95%，当使用类似于手机中的预测输入文本的统计语言模型进行自动更正时，准确率可跃升至99%。

“你可以解码非常快速、非常精细的动作，”Shenoy说，“而且你能够以每分钟90个字符的速度做到这一点。”

Degray的大脑植入功能性脑机接口系统已近6年，作为经验丰富的受试参与了Shenoy团队18项研究。他说，将这些任务变得轻松是一件了不起的事情。他把这个过程比作学习游泳，他说：“一开始你很挣扎，但突然之间，一切都变得轻松自如了。”

基于同样的原则，Chang的恢复言语能力的策略聚焦于说话而不是书写。正如文字是由不同的字母组成的一样，语音也是由称为音素的离散单元或单独的声音组成的。英语中有大约50个音素，每个音素都是由声道、舌头和嘴唇的模式化运动产生的。

Chang的团队首先研究了大脑中产生音素、并由此产生言语的区域——一个被称为背侧喉皮层的定义尚不明确的脑区。

接着，研究者利用这些发现建立一种语音解码系统，将受试想要表达的语言以文字的方式显示在屏幕上。去年，他们报道该系统可以帮助一位因脑干中风而失去说话能力的人使用预先选定的50个词语交流，其速度可达每分钟15个词语（Moses，2021）。“我们学到最重要的是”，Chang说，“解码完整的词语不再仅仅是一个理论问题，而是真正可以实现的事情。”

与其他备受瞩目的脑机接口系统不同，Chang没有记录单个神经细胞的活动，相反，他将电极放置在皮层表面，记录神经细胞群体的平均活动。这些电极记录的信号不如植入电极所记录的信号那样精准，但是这种方法的侵入性更小（译者注：两种方法的侵入性哪个更小，尚存在争论）。

图5 通过发音运动皮层的颅内脑电活动解码要说的话（Moses, 2021)

丧失沟通能力最为严重的情况发生在完全闭锁状态的病人，他们虽然有意识但却不能说话或运动。3月，德国图宾根大学的神经科学家Ujwal Chaudhary研究团队（Chaudhary, 2022）发表一项与肌萎缩侧索硬化症（ALS或运动神经元疾病，通常称为神经渐冻症）患者重新实现交流的研究。该患者此前依靠眼球运动进行交流，但后来逐渐失去了眼球运动的能力。

该研究团队在征得患者家属的知情同意后植入脑机接口系统，并试图让患者进行想象运动，通过大脑的神经活动从屏幕上选择字母。实验开始并不成功，后来他们尝试把患者运动皮层的神经信号强度转换成声音——高的声调代表更强的活动、反之较低的声调代表更少的活动，这样指导他自我调节运动皮层神经活动，通过提高声音的音调来表示“是”，降低声调表示“不是”。这种范式可实现每分钟一个单词左右的交流速度。

这种方法与Chaudhary等人2017年发表的工作（Chaudhary, 2017）不同，在该工作中，他们使用无创手段读取大脑活动。该工作引起一些质疑，论文遭到撤稿，但是Chaudhary坚持自己的研究是可信的。

这些研究表明，该领域正在迅速成熟，在西雅图华盛顿大学研究非人类灵长类动物脑机接口的Amy Orsborn说，“临床研究的数量和他们在临床领域取得的飞跃都显著增长，”“随之而来的是商业投资的兴趣。”

从实验室到市场

尽管这些成就吸引了媒体和投资者的大量关注，但该领域距离改善失去行动或说话能力的人们的日常生活还有很长的路要走。目前，研究受试要在短期、高强度的实验中操作脑机接口系统；几乎所有的系统都必须物理地连接到一组计算机上，并由一个科学家团队进行指导操作，他们需要不断地调整和重新校准解码器和相关软件。“我想要的是，”重症监护神经科医生的Hochberg说，“一种可用的、可以开处方的、现成的并且可以快速使用的设备。”此外，理想情况下，这些设备可以让用户终生受益。

许多研究者现在正在与公司合作开发一种可销售的设备。相比之下，Chaudhary在图宾根共同创立了一家非营利性公司——ALS Voice，为完全闭锁状态的病人开发神经技术设备。

18年来，Blackrock Neurotech的设备一直是临床研究的中流砥柱。据董事长 Florian Solzbacher 称，希望在一年内推出一套脑机接口系统。去年11月，该公司又向前迈进了一步，当时负责监管医疗器械的美国食品药品监督管理局(FDA)让该公司的产品进入了快速审查通道，以促进其商业化开发。

第一个可能的产品将使用四个植入电极阵列，并通过导线连接到一个小型设备。Solzbacher希望这将改善患者的生活质量。“我们不是在谈论将功效提高5%、10%或30%，”他说，“人们可以做他们以前做不到的事情。”

图6 Blackrock Neurotech的植入脑机接口设备

（来自The Stack网站）

Blackrock Neurotech还在开发一种完全可植入的无线BCI设备，它更易于使用，并且无需在用户的颅骨上保留开放式的创口。Neuralink和Paradromics在其设备研发的初期就计划实现这些功能。

这两家公司还致力于通过增加记录的神经元数量来提高信号带宽，从而提高设备性能。Paradromics的界面——目前正在绵羊身上进行测试——有1600 个通道，分为4个模块。

Neuralink的脑机接口系统使用非常精细、灵活的电极，称为“丝线”，其既可以随大脑弯曲，又可以减少免疫反应，该公司的顾问Shenoy说。目的是使设备更耐用，信号记录更加稳定。Neuralink尚未发表任何经过同行评议的论文，但2021年的一篇博文报告称，已成功地将“丝线”植入猴子的大脑，记录1024个位置的神经活动（参见go.nature.com/3jt71yq）。研究者们希望看到这项技术发表后进行全面评审，而Neuralink迄今为止仅在动物身上试验该系统。Ajiboye说，“如果他们声称的事情是真的，这将改变世界。”

除了Blackrock Neurotech之外，只有一家公司已将BCI长期植入到人体中，这套装置可能比其他阵列更容易销售。纽约市的Synchron开发了一种“Stentrode”——一组围绕在血管支架周围的16个电极（Oxley, 2016）。该装置在门诊中安装，通过颈静脉到达运动皮层顶部的一条静脉。这项技术于在2019年8月首次植入ALS患者体内，随后一年进入FDA快速审查通道。

图7 Stentrode把电极装在血管支架上隔着血管壁采集神经信号

（图片来源: Synchron, Inc.）

类似于Chang使用的电极，Stentrode缺乏其他植入电极的空间分辨率，因此不能用于实现复杂的控制功能。不过，它可以让不能移动或说话的病人控制平板电脑上的光标，从而可以发短信、上网和控制联网设备。

Synchron的联合创始人、神经学家Thomas Oxley表示，该公司现在正准备发表四个人类受试的可行性试验的结果，受试者可以随时在家中使用无线设备。“不需要任何导线从身体里连出来。它总是可以使用的，”Oxley说，“在申请FDA批准之前，下一步是进行更大规模的试验，以评估该设备是否能显著改善患者功能和生活质量。”

未来挑战

大多数从事脑机接口研究的研究人员对他们面临的挑战持谨慎态度。“如果你仔细想想，它确实比任何其他神经系统设备都要复杂，”Shenoy 说。“要让这项技术更加成熟，可能需要一段艰难的成长阶段。”

Orsborn强调，商业设备必须在没有专家监督的情况下可以工作数月甚至数年——此外它们需要在每个用户身上都能良好地工作。她期待机器学习算法的进步可以通过为用户们提供重新校准步骤来解决第一个问题。但是在用户之间实现一致的性能可能会面临更大的挑战。

“我认为人与人之间个体差异性问题没有得到足够重视。”Orsborn说。在非人灵长类动物中，即使电极位置的微小变化也会导致记录环路的差异。她怀疑，在不同的人如何思考和学习，以及用户的大脑受到不同条件的影响方面，也存在一些重要的个体差异。

最后，人们普遍认为伦理监督必须跟上这种快速发展的技术。脑机接口技术带来不少担忧，从隐私到个人自主权。伦理学家强调，用户必须能够完全控制设备的输出。尽管目前的技术无法解码人们的私人想法，但开发人员将拥有用户每次交流的记录，以及有关他们大脑健康的关键数据。此外，脑机接口带来新的数字空间的安全风险。

研究参与者也面临风险，他们植入的设备可能不会永远得到支持，设备生产商也许会倒闭，这样情况已有发生。

然而，Degray希望脑机接口更加普及。他说，他最想通过辅助技术实现的功能是挠一下自己的眉毛。“每个人看我坐在轮椅上，他们总是说，‘哦，那个可怜的家伙，他不能再打高尔夫球了。’这很糟糕。但真正的恐惧是在半夜，一只蜘蛛从你脸上爬过，那真是糟糕透了。”

对于本文开头提到的约翰逊来说，他最渴望的是恢复人际关系和触觉反馈，来自亲人的拥抱。“如果我们能够找到负责这些功能的神经细胞，并在未来的某一天以某种方式将它们的信息传送到假肢装置中，那么我会觉得参与这些脑机接口研究是值得的。”

翻译 | 刘定坤、么欣彤

审校 | 洪波

排版 | 于乐

来源：BrainQuake

专栏专家

杨艺副主任医师

首都医科大学附属北京天坛医院

中共党员，退役军官（文职4级，技术7级）。北京大学医学部八年制医学博士（2002-2010年），博士后（2015-2017年）。首都医科大学附属北京天坛医院副主任医师（2019年-）。

十余年来依托团队平台，聚焦于意识障碍疾病的系统诊断、预后预测和神经调控治疗，以及脑机接口新型技术的临床应用研究，在“昏迷与意识障碍领域”近5年Scholarly学术排名中，亚太地区排第二，全球排第十六。

2018年入选北京市科技新星，2019年荣获中国人民解放军个人三等功，2021年入选北京脑科学与类脑研究中心青年学者，北京脑重大研究院特聘教授，荣获北京医学科技奖二等奖(排名第二)。2022年作为项目负责人获批“科技创新2030脑科学与类脑研究”专项青年科学家项目，同年获得树兰医学青年奖提名，亚太Hygeia女神经外科医生奖。2023年荣获全国巾帼建功标兵称号。曾获“为兵服务十佳医生”，“优秀共产党员”等称号。

承担科技部重点研发专项、国家自然基金项目、国防创新特区项目、北京自然基金项目、博士后基金等15项项目，主要参与项目15项，总科研经费近千万。以第一作者/通讯作者(共同)发表SCI论文 16篇，最高影响因子9.893；中文核心25篇。主译《意识障碍：脑功能与响应性》，副主译《昏迷与意识障碍》，参编参译专业书籍十余本。获得意识障碍应用领域专利4项。担任多部学术期刊审稿专家。

担任中国医师协会神经修复分会神经网络重建专委会副主任委员，中国女医师协会神经外科分会常务委员，中国神经科学学会神经损伤与修复分会委员，中国脑机接口产业转化联盟委员，中国康复学会颅脑创伤与修复分会委员，中国研究型医院学会脑认知与神经调控专委会委员，北京医师协会神经损伤与修复分会慢性意识障碍学组委员，中国神经科学学会意识与意识障碍分会秘书等多项学术任职。

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