《Journal of Neurosurgery. Case Lessons》杂志 2023 年2月6日在线发表美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Alexandra Giantini-Larsen , Zaki Abou-Mrad , Jacob L Goldberg, 等撰写的《放射外科治疗脑转移瘤后囊性变性导致迟发和潜在的严重后遗症:系统综述和示范病例。Postradiosurgery cystic degeneration in brain metastases causing delayed and potentially severe sequelae: systematic review and illustrative cases》（doi: 10.3171/CASE22462. ）。

背景:

以前在文献中，在照射中枢神经系统(CNS)血管畸形后，将放疗后囊性变性（ Cystic postradiation degeneration）描述为一种罕见但潜在严重的并发症。已有报道过脑转移瘤背景下的有限的病例。

观察:

36例放射后囊性变性，包括本文报道的3例。在35例临床资料完整的病例中，34例(97.25%)诊断时表现为囊性改变。从初始辐射剂量到发生囊肿的平均时间为7.61年(范围2-31年)。尽管大多数患者最初采用包括类固醇在内的保守药物治疗，但36例患者中有32例(88.9%)最终需要手术干预。最常见的干预是开颅囊肿开窗或切除术(25 / 36;69.4%)和Ommaya植入术(8/36)。接受干预后，15例患者中有10例(67%)出现临床改善，15例患者中有5例(33%)出现持续或恶化的功能障碍或死亡。24例中20例(83.3%)术后影像显示囊肿被减压（decompressed）或闭塞，24例中4例(16.7%)复发。

经验教训:

囊性变性是放射治疗脑转移瘤后罕见且迟发的后遗症。如果没有得到适当的认识和解决，这一实体有可能导致严重和永久性的神经功能障碍。持久的控制可以通过各种手术治疗来实现，包括囊肿开窗和Ommaya植入。

引言

随着全身癌症和中枢神经系统(CNS)局部治疗的改进，脑转移瘤患者的生存率正在增加，导致越来越多的患者面临CNS定向治疗额外长期副作用的风险。脑转移瘤的治疗通常需要以立体定向放射外科(SRS)或全脑放疗(WBRT)的形式进行局部放射治疗作为主要治疗或与切除术相结合。尽管这些方法能够很好地控制中枢神经系统疾病，特别是小肿瘤，但它们也具有治疗后1-2年内发生放射性坏死(RN)的风险。在SRS治疗脑转移瘤的大型研究中，约20%-40%的治疗病灶中可见到RN，其中约10%-15%是有症状的，需要从皮质类固醇、维生素E、己酮可可碱和/或贝伐单抗给药到姑息性切除术等干预措施。虽然总辐射剂量和大小是已知的独立危险因素，但尚不完全清楚RN的危险因素。最近，一种临床独特的囊肿形成过程被描述为动静脉畸形(AVM)和头颈部照射后脑部放射性罕见晚期后遗症，但很少出现在有脑转移瘤的情况下。在此，我们详细描述了脑转移瘤人群中这一现象的其他病例，这些病例均因明显的病变导致进行性神经功能障碍而需要手术治疗，并对这一罕见病例进行系统综述。

从医院机构数据库中检索囊性RN病例，得到3例迟发性囊性RN病例。我们对现有文献进行了系统检索，并根据PRISMA(系统综述和荟萃分析首选报告项目)指南报告了我们的发现于2022年7月在PubMed和MEDLINE数据库中进行了文献检索。关键词包括“囊性*”、“辐射*”和“坏死*”，以及相关MeSH术语“辐射”和“坏死”。两名独立评审员确定了这些研究是否与检索相关。初步筛选是根据标题和摘要进行的。最初选择的研究进行下一遍阅读，或作舍弃（ discarded），或选择报告。收集了人口统计学、临床、影像学和手术特征。

示范病例

病例1

一名71岁男性，患有转移到包括大脑等多个部位的转移性NRAS突变黑色素瘤，由于在对先前转移瘤的照射野中发现一个巨大的脑实质内囊肿，提出进行神经外科评估。他最初诊断为皮肤局部黑色素瘤，并进行阴性前哨淋巴结活检（ negative sentinel lymph node biopsy），在右顶叶被诊断为脑转移瘤之前的12年(图1)。这是通过10个立体定向野，22 Gy至80%等剂量线的最终单次分割SRS治疗的，在随访成像中观察到几乎完全的初始缓解。值得注意的是，颅外疾病在联合免疫检查点抑制剂治疗(ipilimumab + nivolumab) 6年后实现了完全缓解。他在SRS治疗后接受了每年一次的监测成像，显示右顶叶逐渐增加的不均匀强化（gradually increasing heterogeneous enhancement in the right parietal lobe）。SRS治疗后3年进行脑部正电子发射断层扫描为高代谢阴性，无怀疑转移瘤复发。考虑到患者无症状且病情控制良好，至少每6-12个月对其进行影像学监测，直到SRS治疗后4年，此后进行临床观察。

在SRS治疗后7年，患者经历了一次癫痫发作，脑电图显示两次右侧顶颞局灶性癫痫发作，脑磁共振成像(MRI)发现了一个复杂的分叶性出血性囊性病变，最大直径为4厘米。他用拉莫三嗪治疗，癫痫控制良好。在没有进一步症状的情况下，影像学监测该病变，持续缓慢生长。值得注意的是，由于免疫治疗导致全垂体功能减退，他接受了低剂量氢化可的松治疗。SRS治疗后10年，他患上了一种变异的Gerstmann顶叶综合征（ developed a variant Gerstmann parietal syndrome），出现包括进行性失衡、空间定向障碍、以及短期记忆丧失、左右侧混淆和计算障碍等认知障碍（progressive imbalance, spatial disorientation, and cognitive impairment with short-term memory loss, right-left-sided confusion, and dyscalculia）。MRI显示囊肿增大伴周边强化，多发小腔，红细胞压积水平伴脑水肿和局灶性肿块效应（cyst enlargement with peripheral enhancement, multiple loculations, and hematocrit level with associated cerebral edema and focal mass effect）。MRI灌注未见怀疑转移瘤复发的灌注增加。鉴于该病变的症状性质和诊断的不确定性(鉴别诊断包括转移瘤复发，在没有其他疾病的情况下具有全身治疗相关性)，在外院进行了囊肿开窗开颅术和增强活检。病理检查未见活动性疾病。术后MRI显示囊性减压，中线移位改善。患者手术后恢复良好，最后随访8个月后继续使用派姆单抗，疾病负荷得到良好控制。

病例1。增强后T1加权MRI (A)显示位于右顶叶的5 × 5mm强化转移瘤。放射后1年的T1加权MRI (B)显示SRS有几乎完全的反应。SRS治疗后4年，轴位增强后T1加权MRI (C)和液体衰减反转恢复(FLAIR) MRI (D)显示右侧顶叶不规则、不均匀强化且部分坏死(最大直径2cm)，复查影像稳定。SRS治疗后7年，轴位增强T1加权MRI (E)和FLAIR MRI (F)显示右顶叶内4 × 3cm的分叶性囊性/坏死性出血灶，周围脑水肿。SRS治疗后10年，术前T2加权MRI (G)和FLAIR MRI (H)显示5.2 × 4.2 cm复杂囊性病变，病灶内分层增加，涉及血液制品和轻度周边强化。术前对比增强后T1加权MRI (I)显示沿上方边缘呈曲线状外周强化，与先前的成像相同。术后FLAIR MRI (J)显示囊性肿块切除，中线移位改善。

病例2:

一名42岁女性，人表皮生长因子受体2阳性(HER2+)乳腺癌患者，在首次癌症诊断2年后，出现视力障碍，并被发现有孤立性枕部硬膜脑转移（solitary occipital dural-based brain metastasis ）(图2)，当时接受全切除术。她接受了辅助大分割SRS 治疗(30 Gy，5次分割)，随后继续接受曲妥珠单抗治疗，没有复发疾病的证据。5年后，患者出现严重头痛、步态不稳和左侧下象限盲，MRI显示右侧枕顶部大囊肿伴内出血，无相关结节强化。为了诊断和治疗目的，囊肿被抽出，病理检查发现组织细胞浸润和星形细胞增生，没有复发性转移性疾病的证据。囊液中含有含含铁血黄素的巨噬细胞和组织细胞。她的神经功能有所改善，但部分视野仍有缺损。她在术后立即逐渐减少类固醇的使用。

在术后6个月的随访成像中，顶叶囊肿重新积聚到与手术前相同的尺寸。最初采用保守治疗，持续观察，不使用类固醇或贝伐单抗。然而，她出现头痛和左侧视力障碍加重，并接受小剂量地塞米松治疗以缓解，MRI显示脑实质囊肿进行性扩大至最大直径6cm。在13个月后再次抽空囊肿，广泛皮质粘连松解，增强边缘活检，囊肿腔内放置和皮下植入Ommaya储液囊，以便未来经皮减压（The cyst was again evacuated 13 months after prior evacuation with wide lysis of cortical adhesions, biopsy of enhancing margins, and placement of intracavitary cyst and subcutaneous Ommaya reservoir to allow future percutaneous decompression）。病理与反应性改变一致，包括胶质细胞增生、铁沉着、慢性炎症和新生血管，同样没有转移性疾病的证据。术后，她的头痛得到了缓解，视力也有所改善。在随访成像中，与之前的囊肿尺寸相比，发现部分但较小的再积聚，通过2年的观察无需抽吸。

病例2。在对视力障碍的检查中，T1加权磁共振造影(A)显示右侧枕叶转移瘤2.7 × 1.4 cm。出于对生长的考虑，如术后MRI (B)所示，行病灶全切除，术后行SRS。SRS后5年，在对新的神经系统症状进行检查时，T2加权MRI显示右侧枕顶囊肿伴内出血(C)， T1加权MRI测量4.8 × 3.8 cm，无相关结节增强(D)。术后液体衰减反转恢复(FLAIR) MRI (E)出血清除术后病理与反应性改变一致。初次SRS治疗后7年，FLAIR MRI (F)显示囊性变性复发，术后1年囊性变性尺寸为6.0 × 4.1 cm。术后复查FLAIR MRI (G)显示囊肿清除、开窗、活检和放置Ommaya储液囊。第二次切除术后2年最新随访FLAIR MRI (H)显示囊性病变伴部分再积聚。胶质瘤神经实质的显微照片(左上;I)旁边有大面积坏死区和纤维素性渗出物(苏木精和伊红[H&E]，原始放大×20)。显微照片(J)显示单个核细胞浸润的神经实质(H&E，原始放大倍率×40)。苏木精反染(K)免疫组化显示cd163表达组织细胞明显浸润(原始放大×40)。

病例3：

一名43岁女性转移性乳腺癌(雌激素受体阳性/孕激素受体阴性/HER2+)患者因多个亚厘米级脑部病变接受了WBRT (30 Gy/10次)(图3)。监测影像学检查发现她有一个9 mm的左侧顶枕区(PO)病变和一个4 mm的右侧额区病变，她分别在WBRT治疗后3年和4年接受了SRS治疗。随后，她出现右侧视野切割（ visual field cut），并发现左侧顶枕（PO）区域内有囊性改变。计划行囊肿开窗术(并切除任何发现的存活肿瘤)，但囊肿缩小后取消。囊肿收缩前未开始使用贝伐珠单抗或类固醇。WBRT治疗后6年，患者右侧额叶病灶明显增大，行囊肿开窗术。组织学分析显示胶质增生、含铁血黄素沉积和局灶性慢性炎症，与放射后反应性变化一致。未发现有活性的肿瘤。术后1年影像学随访，囊性放射状变性无复发，但左侧PO囊性病变轻微增大，在后续影像学随访中稳定。

病例3。增强后的轴位T1加权MRI (A)显示WBRT前的多个亚厘米病灶。增强后的轴位T1加权MRI (B)显示SRS治疗后1个月，WBRT治疗后3年，左侧顶枕叶（PO）病变9 mm。增强后轴位T1加权MRI (C)显示SRS治疗前右侧额部4 mm病变，以及左侧PO病变与放疗相关的变化。轴向液体衰减反转恢复(FLAIR) MRI (D)显示左枕部囊性病变，辐射后约1年，大小为3.9 × 3.6 × 3.9 cm。2个月后轴位FLAIR MRI (E)显示左侧枕叶囊性病变缩小。右侧额下回病变及其周围脑水肿增加。1年半后，增强MRI (F)和FLAIR MRI (G)显示右额叶无强化囊性病变伴分层出血，大小5.4 × 4.8 cm，中线向左移位0.9 cm。术后T1加权增强MRI (H)显示右额部囊性病变切除。2年的随访影像学显示，在T1加权增强(I)和FLAIR (J) MRI上，右额部囊性病变接近消退，但先前减小的左枕部囊性病变增大。

文献综述

初步检索得到338篇文献，其中190篇为非重复文献。有18项被确定为相关的，其中4项为非英语语言(1项为俄语，1项为日语，2项为法语)。3篇文献因信息不完整而被排除，以确定囊性RN，而不是囊性肿瘤复发或实质性RN。包括本系列报道的3例，共有11篇文献报道的36例。

本综述的一个局限性是大多数病例报告为单中心。有完整临床资料的35例患者中，34例(97%)在囊性变确诊时即有症状。从初次放疗到出现囊性RN的平均时间为7.61年(2- 31年)。虽然许多患者最初采用保守治疗，但36例患者中有32例(89%)接受了手术干预。大多数患者(25 / 36;69%)最终行开颅囊肿开窗或切除术。8例(22%)置入囊内导管和Ommaya囊。在描述干预后临床状况的报告中，15例中的10例(67%)有临床改善，15例中的4例(27%)有持续功能障碍，15例中的1例(6%)死亡。在描述介入治疗后影像学结果的报道中，24例中20例(83%)囊性减压或无复发，24例中4例(17%)复发。

讨论

观察

RN是SRS治疗脑转移瘤后的常见并发症，最常发生在放疗后1-2年，典型的RN大小波动(fluctuates in size)，在某些情况下可自行消退，通常采用皮质类固醇等药物干预治疗。

本文报告了一种不常见的迟发性放射性损伤亚型，它是一种独立于典型RN的实体。这种延迟的病程有不同的影像学表现，没有相关的脑水肿、非离散的对比增强边界和中央坏死，而这些是RN的特征性表现（This delayed process has a different radiographic appearance, without the associated edema, nondiscrete contrast-enhancing borders, and central necrosis that are pathognomonic for RN）。突出的病例发生在SRS治疗后多年，表现为囊性改变伴部分出血性液体扩张，边界无强化或反应性脑水肿，但因此导致需要手术干预的神经损害。文献中也有类似的病例报告，这是血管畸形SRS治疗的晚期并发症，而血管畸形的生物结构与脑转移瘤不同。在一篇关于SRS治疗脑AVM术后囊肿形成的系统综述中，囊变率估计为3%，平均形成时间为6.5年。在获得临床信息的64例患者中，33%有症状(21 / 64)，33%(21 / 64)需要手术干预。

发生囊性变的一种假说是由于辐射后血脑屏障的破坏和受损血管壁的通透性同时增加;然而，这一过程的病理生理学可能因基础脑病变(AVM、脑转移瘤或因颅外放射靶向损伤对侧脑)而异。

在文献中已经有孤立的囊性变性的报道，常被称为RN的一种形式，在SRS治疗脑转移瘤后。通过全面的文献回顾，我们确定了11篇报道了脑转移瘤或头颈部癌放疗后囊性RN患者的文章(表1)。正如文献综述部分所讨论的，大多数患者是由于发生囊肿而出现症状(97%)，并接受了手术干预(89%)。结果的一个关键发现是囊性RN发生的平均时间为7.61年(范围2-31年)。这明显长于发生典型RN的平均时间，后者估计发生在辐射后1-2年。

表1。头颈部放射治疗恶性肿瘤的囊性放射性坏死病例的系统综述。

如上所示，这种疾病具有高度致病性，即使手术也难以治疗。36例患者中，25例行囊肿开窗术。8例采用囊内导管+ Ommaya囊置入术;其中5例为单纯治疗，1例联合立体定向抽吸囊肿，2例在切除囊肿后置入囊肿切除腔。虽然2 / 3的患者在干预后有临床改善，但1 / 3有持续性神经功能障碍，1例死亡。大多数患者(20 / 24例)有影像学证据显示囊性减压或术后影像学无复发。1例出现癫痫发作的患者成功地接受了抗惊厥药物治疗，不需要手术干预。有一个孤立的病例报道，使用多个囊肿-腹腔分流术未能充分控制囊肿的生长。在放疗后存活超过3年且无脑转移瘤复发的大量患者中，8例患者在首次放疗后37 - 121个月发现了延迟囊肿形成。囊肿形成的中位时间为53个月。7例有症状的患者中，5例接受了导管和Ommaya储液囊置入，2例拒绝手术干预。其中2例患者需要通过储液囊抽吸，1例患者需要多次抽吸。正如我们的3例术前平均最大径为5.35 cm的患者所示，囊性病变的大小可以明显大于初始治疗的病变。这与文献中介入治疗前囊肿的平均最大径5.6 cm(范围3 - 8 cm)相似。症状是占位效应、水肿和脑部压迫的结果，导致伴或不伴局灶性神经功能障碍的弥漫性神经症状。这些病例以及现有文献突出了这一并发症的复杂性，可能需要多模式治疗方法。虽然2例患者通过开颅和囊肿开窗术成功治疗，但另1例患者需要进行第二次挽救性手术，包括囊肿壁切除、粘连松解和Ommaya置入，并进行确定性治疗，随后又有部分液体再聚集。值得注意的是，在本研究中，患者术前未接受贝伐单抗治疗。虽然在本系列和其他报道中观察到的有症状表现的高发生率(97%)和需要手术干预的高发生率(89%)受到选择偏倚的影响，但在这种情况下，在首次出现症状或可能即将出现症状时，考虑进行干预可能是合适的。然而，考虑到这一过程的表现似乎非常惰性，并且自然史不明确，考虑到挽救的难度，我们通常将手术用于姑息性干预，或者用于有诊断需要和/或高度怀疑复发需要局部控制的患者。

我们，和其他人一起假设，这一过程可能是诱发的异常新生血管形成、微血管畸形或由于血管壁损伤导致的血脑屏障通透性增加(导致囊性形成)，以及经常发现的散发边缘强化和病灶内的血细胞比容水平[this process may be one of induced abnormal neovascularization, microvascular malformation, or increased permeability through the blood–brain barrier due to injured vessel walls that results in cystic formation, along with sporadic peripheral enhancement and intralesional hematocrit levels often identified]。我们可以假设囊变是脑转移瘤长期生存者在放射治疗后的自然史，并且很可能被严重低估，因为囊变通常只有在患者癌症缓解后的症状中才能被识别。尽管获得足够的组织对深入研究提出了挑战，但鉴于目前这种疾病罕见，并且在这些患者中缺乏可用于采样的实性/结节性，因此需要进一步研究来了解这一潜在致病过程的发病机制，以帮助预防或识别风险较高的患者，如终身接受脑部定向照射。这一点尤其重要，因为这一患者人群的预后正在广泛改善，因此治疗引起的并发症越来越受到关注。因此，我们预计这一疾病将越来越多地发生，我们主张对接受脑转移瘤放射治疗的长期生存者进行症状监测和可能的影像学监测。

本报告的一个主要局限性是无法确定这种并发症的真实发生率。导致无法确定发生率的两个主要因素是:(1)转移性癌症导致的长期延迟就诊和患者死亡，或在三级癌症中心治疗后多年失访；(2)经治疗的转移瘤中经常出现囊性成分，但不演变。虽然我们的系列文章强调了3例因扩张和有症状而引起神经外科关注的病例，但在接受SRS治疗的患者中，惰性病例可能较多。虽然这篇系统综述总结了这种罕见疾病的临床和干预方面，但未来的工作应该致力于确定这种疾病的真实发生率和危险因素，以及其前体的自然史，特别是因为脑转移瘤人群的结局正在改善。虽然Ishikawa等发现，在接受更多SRS治疗的患者中，囊肿形成率显著较高，但尚未报道精确的放射参数。确定囊性变性的任何重要危险因素需要大规模的前瞻性数据收集和长期随访，这对于监测患者的这一情况至关重要。此外，在脑转移瘤和非恶性人群中，应该进行进一步的研究这种疾病发展过程的分子机制。

教训

迟发性囊性RN可发生在脑转移瘤放疗后，有可能引起严重的脑压迫和神经功能障碍，需要综合治疗方法。随着既往接受过放疗的脑转移瘤患者的生存率提高，我们需要进一步了解这一疾病，并且临床医师应怀疑这一过程以及其他形式的辐射损伤或恶性进展，即使是在疾病长期得到控制的情况下。