《Neurosurgery》杂志 2023 年2月1日在线发表土耳其伊斯坦布尔Koç University Hospital的Yavuz Samanci , Muhammed Amir Essibayi  , Mehmet Orbay Askeroglu , 等撰写的《无框架大分割伽玛刀放射外科治疗残留或复发的颅咽管瘤。Frameless Hypofractionated Gamma Knife Radiosurgery for Residual or Recurrent Craniopharyngioma》（doi: 10.1227/neu.0000000000002382.）。

背景:

颅咽管瘤的治疗具有挑战性，通常需要多学科治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗残留/复发的颅咽管瘤的必要技术。

颅咽管瘤(CPs)是一种罕见的肿瘤，发生于Rathke袋的残余。它们占原发性颅内肿瘤的2% - 5%，占儿童肿瘤的15%。尽管组织学上是良性的，但不稳定的生长模式和靠近视交叉、下丘脑和垂体会增加致死致残率。制定一个多学科，个性化的治疗方案是至关重要的，因为所提供的治疗可以显著影响患者的预后。手术、放射治疗(RT)和药物治疗的进步改善了CP患者的预后。大体全切除(GTR)显著降低复发;然而，最近，一些研究中心选择了次全切除术后辅助放疗来减少术后后遗症。几十年来，常规RT一直是残留/复发性CPs的主要治疗方法，但它可能导致并行的（collateral）下丘脑、垂体和眼部损伤，尤其是在年轻患者中。立体定向放射外科(SRS)允许精确照射，从而最大限度地减少不必要的辐射暴露;然而，体积大和邻近危及器官(OARs)限制了单次使用SRS。许多具有这种局限性的肿瘤已被大分割的SRS有效治疗。尽管单次伽玛刀放射外科(sfGKRS)对治疗CP（颅咽管瘤）有效，关于大分割GKRS (hfGKRS)的疗效尚无明确的数据。在这篇文章中，我们研究了无框架hfGKRS治疗CPs的有效性和安全性。

目的:

评价无框架大分割GKRS (hfGKRS)治疗颅咽管瘤的疗效及影响肿瘤控制及并发症的因素。

方法:

本回顾性研究涉及24例接受hfGKRS治疗的患者。分析临床和放射影像学资料、肿瘤特征和手术细节。

患者选择和基线特征

在Koc大学机构伦理审查委员会批准(2022.021.IRB1.016)后，回顾性调查了前瞻性数据库中的数据，包括患者人口统计学、放射影像学特征、GKRS参数、GKRS治疗前内分泌和视觉功能。由于研究的回顾性性质，研究人员放弃了知情同意，并且分析使用了匿名临床数据。

纳入标准包括组织学证实的CPs和有至少1年的临床和神经影像学随访。排除了接受sfGKRS或分期GKRS治疗且随访时间小于1年的CP患者。我们确定了24名符合条件的CP患者(6名儿童，18名成人)，他们在2017年至2021年期间接受了无框架hfGKRS治疗。GKRS前，1例患者行活检，23例患者行手术切除。4例脑积水患者行脑室-腹腔分流术。2例患者曾接受RT治疗。GKRS治疗前87.5%的患者视野异常，25.0%的患者出现全垂体功能减退。实体瘤5例(20.8%)，其余为混合形态。表1展示了队列特征。

GKRS技术

连续3/5天使用Icon型Leksell伽玛刀(Elekta Instrument AB)进行无框架hfGKRS，以保持有效剂量，同时尽量减少对邻近重要结构的暴露。另一篇文章详细描述了无框架hfGKRS的工作流程然后勾画靶体积和OAR轮廓。增强T1W图像显示实性成分，T2W图像显示较好囊性成分。靶体积包括这两个部分。，使用不同尺寸准直器的靶点进行放置和操作，以同时获得高覆盖率、高选择性、梯度指数<3和使用最佳适配的等剂量线方法的实际治疗持续时间，直到放射外科团队(神经外科医生、医学物理师和放射肿瘤学家)制定临床的计划可被接受。（Target volume comprised both components. Shots with various collimator sizes were positioned and manipulated to simultaneously get high coverage, high selectivity, gradient index <3, and a practical treatment duration using the best fifit isodose method until radiosurgery team (neurosurgeon, medical physicist, and radiation oncologist) formulated a clinically acceptable plan）。

最后一次手术与hfGKRS之间的中位间隔为9.9个月(范围2-74个月)。hfGKRS以5次分割最多见(91.7%)。中位靶体积为2.0 cm³(范围0.2-7.8 cm³)。中位边缘剂量为20 Gy(范围18-25 Gy)，中位等中心点数为9(范围1-17)(表1)。所有患者在治疗期间均接受了不同剂量的地塞米松(范围2- 16mg)。

临床和放射影像学评估

在基线时，GKRS治疗后6个月收集神经影像学数据，在接下来的5年每年收集一次。然后每2年进行一次神经影像学检查。只要有可能，GKRS治疗后的神经、视觉和激素评估都在我们的设施进行。否则，临床资料和神经影像学研究将送往我中心进行审查。使用GKRS治疗前和GKRS治疗后的磁共振图像，Elements SmartBrush (BrainLAB AG)计算形态参数和肿瘤体积。关于GKRS治疗前MRI，最近一次随访MRI CP体积被分为稳定(变化在20%以内)、退缩(缩小>20%)或进展(增加>20%)。退缩和稳定性表明得到局部控制(LC)，并监测直到局部失效或死亡。无进展生存期(PFS)定义为GKRS与首次进展或死亡之间的时间。CP复发被描述为出现先前未识别的肿瘤或残留肿瘤组织的生长。已经确定了两种类型的肿瘤复发:如果生长发生在规定的等剂量附近或范围内，则为“野内”，否则为“野外”。不良事件分类采用《不良事件通用术语标准》第5版。

结果:

女性患者15例(62.5%)。中位年龄38.5岁(范围3-66岁)。平均肿瘤体积为2.4 (1.93)cm³，平均实体体积为1.6 (1.75)cm³。中位数边缘剂量为20 Gy(范围18-25 Gy)，中位数为5次分割(范围3-5)。中位影像随访23.5个月(范围12-50个月)，5例(20.8%)患者出现肿瘤进展。2年和4年无进展生存率分别为81.8%和61.4%。在中位临床随访31.3个月(范围12-54个月)期间，未发现死亡病例。3例(12.5%)GKRS治疗前视野缺损患者出现可归因于进展的视力障碍。另有4例(16.7%)GKRS治疗前视力障碍患者出现新的轻微视野缺损。4例(16.7%)患者经GKRS治疗后视力改善。GKRS治疗后无新发激素缺乏。

图1。大分割伽玛刀放射外科治疗颅咽管瘤1例。一名66岁男性患者在检查视力损害时被诊断为颅咽管瘤。他接受手术，并行次全切除术。A，残余病变6个月后照射，边缘剂量为20 Gy，分5次照射(靶为40%等剂量线)。放射外科后3个月，C, 9个月，D, 15个月的随访影像学扫描显示残留颅咽管瘤逐渐消退。

讨论：

直到最近，CPs都采用单次（sfGKRS）或多疗程GKRS (msGKRS)治疗(表4)。这是第一项对24例采用无框架hfGKRS治疗的CP患者进行放射影像学和临床结果检查的研究。分析表明，hfGKRS治疗有效，并发症少。

在大多数CPs中，手术切除是一线治疗，这是得到充分研究的。目前的手术模式根据肿瘤大小、一致性（consistency）、位置、向邻近结构延伸的程度以及手术团队的经验和偏好，修改经鼻、经颅或联合入路以最大限度地切除CPs。GTR的发病率在37.5%到91%之间，复发率在2%到35%之间。最近的一项荟萃分析发现，内镜下鼻内CP切除术的GTR为67.8%，复发率为21%。然而，不规则和锯齿状的肿瘤边界，通常体积较大，并与附近结构粘连，使手术特别困难，使不可能安全行GTR。术后视力下降范围为0%至33%。在我们的队列中，这一比例甚至更高，为58.3%。GTR通常需要切除垂体柄，导致50%的患者出现垂体前叶功能障碍和尿崩症。在我们的队列中，25%的患者术后出现全垂体功能减退，54.2%的患者出现尿崩。此外，GTR经常受到肿瘤粘附在神经血管结构和下丘脑的阻碍，其中由于中风和下丘脑功能障碍，意外损伤可导致永久性疾病。既往手术留下的疤痕/粘连使复发肿瘤的手术复杂化。与初次手术相比，此类患者的GTR较低，复发后围手术期死亡率增加，发生率高达11%至24%。由于这些并发症均会降低患者的生活质量，且次全切除术后辅助放疗具有相当的LC率，该方法已被一些研究小组提出作为首选治疗策略。还应注意的是，即使是从即使在GTR术后也能持续存在CP细胞的小岛（islets）也可能发生复发肿瘤，因此需要放疗。

Carpenter 等在1937年发表了第一个CP照射结果，并得出结论，垂体柄肿瘤可以具有放射抵抗性。传统上，传统的外放射疗法由于适形性较低，导致向大部分正常组织输送潜在有害的辐射剂量。额外的囊内治疗包括放射性同位素，如钇-90，铼-186和32P。与博莱霉素类似，它们在小型研究中被证明可以减小囊肿大小;然而，大约5%的患者报告了严重的副作用风险，如放射性坏死和视力丧失;因此，对它的使用受到限制，只能在少数专家中心使用。后来，立体定向照射技术出现，并已成为治疗CPs的合理选择，无论是单独或与手术相结合。SRS已成为提供有效剂量而不影响邻近结构的首选方法。在对复发/残留肿瘤进行GKRS治疗的大型病例系列中，5年肿瘤控制率为60.8% - 76%，10年为42.6% - 60%。垂体功能减退、视力障碍和下丘脑肥胖是GKRS治疗最常见的并发症，范围在6.2%至10.9%之间。虽然这些并发症发生率是可以接受的，但当肿瘤较大或靠近重要结构时，必须仔细计算治疗剂量，以提供令人满意的LC剂量，而不引起OAR毒性。在这种情况下，大分割可以是另一种选择。已经使用直线加速器进行大分割用于治疗脑肿瘤超过20年。大分割旨在提供与单次分割相当的高适形辐照，同时降低OAR毒性。每次大剂量会增加生物效应剂量(BED)。20Gy的5次分割的总剂量可大致转换为BED2的60Gy和BED10的28Gy。多疗程SRS可以降低后期副作用的风险，允许正常组织在不同分数之间修复，同时每次分割仍然给予高剂量。分割还通过将肿瘤细胞再氧化和再分类到敏感的细胞周期阶段来增加肿瘤细胞的死亡（Fractionation also  increases tumor cell death by reoxygenating and reassorting tumor  cells into sensitive cell cycle phases）。如标准放疗（RT）所示，在囊性CP患者中，分3或5次照射可防止肿瘤囊肿的生长，从而防止超出辐射体积的肿瘤边缘损失（irradiation in 3 or 5 fractions prevents growth of the tumor cyst,  thus preventing loss of tumor margins beyond radiation volume, as  seen in standard RT）。在我们的实践中，我们对靠近视路的CP或可能违反处方剂量的大肿瘤选择大分割。大多数患者的神经和内分泌功能已经受到影响，因此大分割旨在保护神经功能并限制毒性。

在Icon型Leksell伽玛刀之前，报告了基于框架的hfGKRS(包括第一天应用立体定向框架和保留至最后一次照射)。2008年，Kim等发表了22例良性视周病变的初步msGKRS结果，其中包括3例CPs。2例患者实现了肿瘤控制，1例患者表现出进展和视力恶化，并进行了2次额外手术。在后续系列中，来自同一机构的6例CP患者接受了msGKRS，其中2例在平均3年后进展。Losa等报道了50例接受单次sfGKRS (n = 29，平均剂量/分割= 14.9 Gy)或多次msGKRS (n = 21，平均剂量/分割= 6.9 Gy)治疗的患者。他们报告说，两组在GKRS治疗后8 - 10年的肿瘤控制情况相似，只有1例(4.8%)接受msGKRS治疗的患者视力恶化。Dho等人报道了sfGKRS (n = 22，中位边缘剂量= 15 Gy)和msGKRS (n = 18，中位边缘剂量= 6 Gy/3次分割)治疗CP的结局，并在9例(50%)接受msGKRS的患者中检测到疾病进展。作者得出结论，这可能是由于分割组的剂量不足(BED2 = 72 vs 144 Gy, BED10 = 28.8 vs 41.6 Gy, P <0.001)而不是分割。我们的研究首次报道了无框架hfGKRS治疗CP的放射影像学和临床结果，LC率为79.2%，4年PFS为61.4%，无框架hfGKRS并不低于sfGKRS和基于框架的msGKRS(表4)。考虑到3例(12.5%)患者的肿瘤进展导致视力损害，并且所有患者在GKRS治疗之前都接受了多次治疗，这可能导致了视力恶化。2例患者在GKRS治疗前已接受RT治疗。所有恶化患者的肿瘤与视觉器官的距离均为0 mm，并根据剂量限制进行治疗(3例为5 × 4 Gy, 1例为3 × 6 Gy)。有趣的是，在单因素分析中，较高的边缘剂量和最大剂量与较高的进展风险相关。然而，尽管大多数研究队列接受了20 Gy的治疗，2例进展患者接受了25 Gy的边缘剂量治疗。多变量分析未显示此显著性，我们认为小样本研究影响了单变量分析。另一种解释是有限的辐射覆盖，因为所有的局部进展都在处方的等剂量线上，术后CPs的造影模式不规则。因此，CP靶容积的确定是SRS治疗的关键。术前和术后的所有诊断影像都应该进行理想的评估。术前、术后和SRS前成像,以及手术记录和神经外科输入应用于描述肿瘤体积、术后改变和正常结构。评估术前肿瘤特征对于判断没有典型影像学表现/增强的可能的残留病变是必要的。其中一名接受边缘剂量25Gy治疗的患者出现了野外进展，另一名患者仅出现囊性进展。有细胞进展患者在GKRS治疗后12个月因视力障碍接受手术治疗。值得注意的是，在增强MRI上，SRS治疗后CP患者放射治疗后1年内的囊性扩张很可能是短暂的，对于临床图像稳定的患者不需要治疗。另一方面，发生在SRS治疗后一年多的囊性增大更有可能是持续增长的结果，需要加以治疗。然而，我们无法确定这种扩张是暂时的还是永久性的。

质子束治疗(PBT)在CP治疗中的应用越来越广泛，PBT有望降低正常脑组织周围的整体剂量。PBT可减少颞叶、下丘脑和视觉器官的受照剂量。PBT的疾病控制率(范围85%- 100%)和早期毒性率(范围0%-100%)与分割光子疗法相似。在最近的一项研究中，在中位随访39个月(7-147个月)的91例CP患者中，Beddok等报道了94.6%的LC, 5.4%的局部复发和92.0%的5年局部PFS。与我们的病例一样，该研究中的所有复发都在肿瘤总体积内。毒性方面，29.7%的患者出现2级急性毒性，91例患者均出现≥2级晚期毒性，尤其是内分泌病变(92.3%)。在我们的研究中没有发现新的内分泌缺乏。Beddok等还报道了无症状患者的SRS治疗后视觉障碍和记忆障碍。在我们的研究中，没有GKRS治疗前症状的患者没有出现新的视觉障碍。在最近一项对77例小儿CP患者的研究中，作者报告了5年局部失效率估计为9.9%，同时伴有视力损害(40%)和需要激素替代的内分泌缺乏(94%)。在本研究中，2年和4年PFS分别为81.8%和61.4%。PBT似乎比hfGKRS有更好的PFS，但其毒性更高。综上所述，PBT的优势尚未得到证实。

结论:

颅咽管瘤的治疗需要多学科联合治疗，放疗是治疗术后残留/复发肿瘤的有效选择。据我们所知，这是第一个在充分随访的情况下探讨无框架hfGKRS治疗颅咽管瘤疗效的研究。

CP的管理需要多学科的方法，放疗是术后残留/复发肿瘤的有效治疗方法。据我们所知，这是针对CPs的无框架hfGKRS的首次研究。在足够的随访中，肿瘤控制率较高，证明大分割在防止肿瘤生长和保护患者免受额外治疗风险方面的有效性。需要多中心的国际研究来证实我们的结果并制定CP管理指南。