一

用药原则

（1）怀疑中枢神经系统细菌性感染时，应在抗菌药使用前留取脑脊液、手术切口分泌物及血标本，行常规、生化、涂片、细菌培养及药敏试验；尽早开始经验性抗菌治疗。

（2）抗菌药首选易透过血脑屏障的杀菌剂，如头孢曲松、头孢噻肟、美罗培南及万古霉素等。抗菌药根据血脑屏障穿透性[以脑脊液药物浓度的曲线下面积（AUC脑脊液）/血清药物浓度的曲线下面积（AUC血清）进行评估，取已知无脑膜炎或有脑膜炎时的最大值]分类，AUC脑脊液/AUC血清>50%为穿透性高、5%~50%为穿透性中等、＜5%为穿透性低、微量或测不到为不能穿透（表1）。

（3）按药效动力学（PK）/药代动力学（PD）理论用药，剂量建议按说明书允许的最大剂量或按超说明书用药。

（4）在经验治疗48~72h后对治疗反应性进行评估，疗效不佳者，需重新考虑诊断；仍怀疑CNSIs时，则需考虑调整治疗方案，如增加剂量、更换药物、联合用药或考虑脑室内注射或腰椎穿刺鞘内注射药物。

（5）药物要应用足够的疗程，具体治疗时间取决于致病菌、感染程度及治疗效果。

二

对疑似患者的经验性抗菌药治疗

CNSIs的经验性治疗应考虑患者的年龄、易感因素、可能的致病菌和当地致病微生物的体外药敏数据来选择药物。2017年，美国感染病学会指南推荐万古霉素联合抗假单胞菌的头孢菌素（如头孢吡肟、头孢他啶）或碳青霉烯类（美罗培南）作为脑室炎和脑膜炎的经验性治疗药物。万古霉素抗菌谱覆盖革兰阳性菌，如葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌等，而头孢菌素或碳青霉烯类覆盖需氧的革兰阴性菌，故这两类药物联合应用能覆盖常见的革兰阳性和阴性菌。头孢菌素或碳青霉烯的选择应依赖于当地产超广谱β-内酰胺酶细菌的流行病学。对β-内酰胺类抗菌药过敏和有美罗培南禁忌证的脑室炎和脑膜炎患者，建议使用氨曲南或环丙沙星以覆盖革兰阴性菌。使用万古霉素4~5次后要监测血清药物谷浓度，使谷浓度应维持在15~20μg/ml。头孢菌素类药物对非炎性或轻度炎性脑膜的透过性很低，在严重炎性脑膜炎时可达15%穿透性。美罗培南在非炎性或轻度炎性及严重脑膜炎透过率分别为4.7%~25%和39%。经验性抗菌治疗抗菌药的选择见表2，剂量见表3。

三

对疑似患者的经验性抗菌药治疗

一旦病原学检查明确诊断，应该根据不同病原菌和体外药敏结果选择相应的抗菌药。目标性抗菌治疗抗菌药选择见表4。

对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，可以使用氨苄西林/舒巴坦治疗。万古霉素尽管具有不利的药代动力学和药效学特征，目前仍推荐为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的一线用药。根据实际体重计算万古霉素剂量，对于肥胖、肾功能亢进（肌酐清除率>130ml/min）者采用20~35mg/kg 的负荷剂量，随后每次以15~20mg/kg的维持剂量每8或12h给药1次，使血清谷浓度达到15~20mg/L。利奈唑胺属于恶唑烷酮类抑菌剂，容易穿过血脑屏障进入脑脊液，AUC脑脊液/AUC血清均接近于1，且因其抗菌谱与万古霉素相似，故已成为万古霉素的替代选择。替考拉宁与万古霉素相比，其脑脊液渗透性较差，因此很少用于治疗脑膜炎。在脑膜炎时去甲万古霉素的AUC脑脊液/AUC血清为 0.18~0.43，也可用于革兰阳性CNSIs的治疗。葡萄球菌引起的脑室炎和脑膜炎患者不能使用 β-内酰胺类或万古霉素治疗时，可采用利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲恶唑治疗。治疗痤疮丙酸杆菌感染，建议选用青霉素G。如果分离的葡萄球菌对利福平敏感，可以考虑利福平联合其他抗菌药治疗葡萄球菌性脑室炎和脑膜炎；推荐利福平作为联合治疗的一部分用于有颅内或脊柱置入人工材料的患者，如脑脊液分流或引流术后。

推荐意见：

①对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染，建议采用苯唑西林或氨苄西林治疗（中等级，强推荐）。

②对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染，建议采用万古霉素或利奈唑胺治疗（中等级，强推荐）。

③革兰阳性菌引起的感染，不能使用 β-内酰胺类或万古霉素治疗时，推荐使用利奈唑胺、达托霉素或甲氧苄啶磺胺甲恶唑（均为低等级，强推荐）。

治疗三代头孢菌素敏感的革兰阴性杆菌感染，建议使用头孢曲松或头孢噻肟；治疗假单胞菌属菌种感染，建议使用头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南，替代药物是氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类；治疗产广谱β内酰胺酶的革兰阴性杆菌感染，如果分离出非耐药菌，应使用美罗培南；治疗不动杆菌属菌感染，建议使用美罗培南；对于耐碳青霉烯类菌株，推荐硫酸黏菌素或多黏菌素B（通过静脉和脑室内给药）；美罗培南为时间依赖性抗菌药，延长输注时间（每次≥3h）可以提高治愈率；亚胺培南因其可降低癫痫发作的阈值而增加癫痫发作风险，应避免应用；替加环素是首个甘氨酰环类抗菌药，对革兰阳性及阴性菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，尤其对多重耐药菌包括产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌和耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌均具有良好的抗菌活性。Sipahi等报道单用或联合应用替加环素治疗耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌引起的脑膜炎，治疗成功率为70%。多黏菌素B 静脉应用后可导致色素沉着，多见于面部和颈部，发生率为8%~15%，但色素沉着不影响治疗效果，大部分患者在停药后肤色可恢复。对于全身用药48~72h仍未取得预期效果的耐碳青霉烯类的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌属、铜绿假单胞菌及肠杆菌）所致的脑膜炎或脑室炎，可每天脑室内或鞘内注射5mg（5万U）多黏菌素B或12.5万U多黏菌素甲磺酸盐（CMS,约4.1 mg CBA多粘菌素E）。头孢哌酮不易透过血脑屏障，舒巴坦常规剂量在脑脊液中也无法达到有效治疗浓度，但由于舒巴坦对鲍曼不动杆菌有较好的体外抗菌活性，并且随着舒巴坦剂量的增加脑脊液中的浓度也明显增加。因此，由碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌引起的CNSIs可使用高剂量舒巴坦（8g/d或更高剂量）。阿维巴坦较其他β内酰胺酶有较高的血脑屏障穿透率，在兔AUC脑脊液为AUC血清的38%。头孢他啶/阿维巴坦在CNSIs中的应用仍待进一步临床实践。磷霉素是一种低分子量抗菌素，有较好的血脑屏障穿透率，对多种革兰阴性和阳性细菌都有杀菌活性，包括多重耐药及泛耐药致病菌。对泛耐药、全耐药革兰阴性菌革兰阴性杆菌引起的感染，需联合2种或3种药物进行治疗，见表5。

推荐意见：

①第三、四代头孢菌素、氨曲南、美罗培南、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素及利福平等药物脑脊液中浓度较高，可根据致病菌的敏感性选择上述药物（高等级，强推荐）。

②对泛耐药、全耐药革兰阴性杆菌引起的感染，建议联合2种或3种药物进行治疗（低等级，强推荐）。

③替加环素、多黏菌素等脑脊液穿透能力低的抗菌药建议静脉联合鞘内或脑室内注射给药（低等级，强推荐）。

中枢神经系统念珠菌病有多种治疗方案，目前推荐两性霉素B脂质体单用或联合氟胞嘧啶治疗。氟康唑每日400~800mg（6~12mg/kg）单用或联合氟胞嘧β啶作为次选方案，适用于两性霉素B不能耐受或病情相对较轻的患者。由于伏立康唑在脑脊液中有较高浓度，对于光滑念珠菌或克柔念珠菌所致CNSIs的患者，可考虑初始治疗应用两性霉素B联合氟胞嘧啶，病情稳定后改用伏立康唑维持治疗。中枢神经系统曲霉菌感染时推荐伏立康唑作为主要治疗用药，当患者对伏立康唑不耐受或治疗无反应时，考虑应用两性霉素B脂质体或泊沙康唑。

推荐意见：

①中枢神经系统念珠菌感染，推荐两性霉素B脂质体单用或联合氟胞嘧啶治疗，其次为氟康唑（中等级，强推荐）。

②中枢神经系统曲霉菌感染，推荐伏立康唑治疗，次选两性霉素B脂质体或泊沙康唑（中等级，强推荐）。

治疗CNSIs难点之一是由于血脑屏障的存在，抗菌药在中枢神经系统内难以达到有效的治疗浓度，尤其是使用免疫抑制和抗炎治疗（如糖皮质激素），进一步减少抗菌药进入中枢神经系统。脑室内或鞘内给药，药物直接进入脑池及蛛网膜下腔，缓慢向脑表面弥散，能够达到有效的药物治疗浓度，从而提高抗菌药的疗效。当静脉用药48~72h效果不明显, 而颅内感染非常严重时可以考虑脑室内或鞘内注射抗菌药。对脑室引流相关的感染建议脑室内注射抗菌药。脑室内或鞘内注射，应选用不含防腐成份的抗菌药，所用的剂量及浓度应根据影像学所估测脑室大小和脑脊液引流量进行调整（表6），且需缓慢注射，如需要持续引流，注射后应将引流管夹闭15~120min以使药物在整个脑脊液中均匀分布。脑脊液中抗菌药有效治疗浓度应是致病菌最低抑菌浓度值的10~20倍。青霉素和头孢菌素会引起显著的神经毒性反应，尤其是癫痫发作，不应通过鞘内途径给药。有研究发现，脑室内和（或）鞘内给予多黏菌素可有效治疗鲍曼不动杆菌脑室炎。抗菌药脑室或鞘内给药的推荐方案见表6。

患者脑脊液培养出一种多重耐药致病微生物，或2种致病微生物时，而静脉联合1种药物脑室内或鞘内注射仍未控制颅内感染时，可考虑应用2种或3种药物联合脑室内或鞘内注射。2016年，Shofty等报道23例神经外科术后耐碳青霉烯革兰阴性杆菌感染的脑膜炎患者除给予全身用药外，还给予脑室内注射万古霉素和阿米卡星，30d病死率较对照组明显降低（8.7%对比33.3%；OR= 0.19，95% CI：0.04~0.99），且未发现严重的不良反应。

推荐意见：

①严重的中枢神经系统感染经静脉全身给药治疗效果不佳时，考虑脑室或鞘内注射抗菌药治疗（低等级，强推荐）。

②脑室内或鞘内注射抗菌药时，要根据病情严格选择药物的种类、剂量及注射速度（低等级，强推荐）。

③病原菌明确为多重耐药菌或2种致病菌，单用1种抗菌药脑室内或鞘内注射效果差的患者，考虑2种或3种药物联合应用（低等级，低推荐）。