目的:

复发性库欣病(CD)的特征是在首次治疗缓解后超过6个月，临床和激素方面的皮质醇增多症再次出现。

库欣病(CD)是由垂体腺瘤过度分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)引起的一种罕见的皮质醇增多症，据报道每年发病率为1.2-2.4 / 100万。CD中过量的糖皮质激素会改变身体成分和代谢特征，通常会导致脂肪分布不均、肌肉萎缩、胰岛素抵抗、血栓形成、血脂异常，以及骨质疏松、高血压、糖尿病和高血压的风险增加。以及神经精神疾病。

库欣病的首选治疗方法是经蝶入路的选择性腺瘤切除术。该方法可使70-90%的病例得到缓解，并且由专家外科医师实施时，并发症发生率较低。手术后疾病最初缓解后可能会出现疾病复发。复发性库欣病的特征是在治疗后首次缓解后超过6个月，再次出现临床和激素方面的皮质醇增多症。库欣病在术后3年的复发风险可能为3-22%，在术后10年达到20-25%。垂体手术后持续或复发的患者可以接受二次垂体手术、垂体放疗(RT)、双侧肾上腺切除术(BA)、考虑到为这些患者提供治疗的临床意义和治疗的复杂性，临床医师应充分了解二线治疗的结局。此外，关于第一次经蝶手术(TSS)后的第二次治疗干预的疗效和可能的并发症的数据并不一致，因此使复发性CD患者的长期治疗成为内分泌科医师、神经外科医师和放射肿瘤科医师的持续挑战。

尿崩症(DI)和较少见的垂体功能减退(HP)都是CD患者接受TSS术的并发症。寻找一种对复发性CD患者具有较高缓解率和较低并发症发生率的治疗方法，一直是神经外科和神经内分泌医师面临的重要挑战。由于复发性库欣病和持续性库欣病之间存在差异，据我们所知，本研究是第一个系统评价和荟萃分析复发性库欣病患者不同治疗模式的利弊。本研究旨在收集与经蝶切除术（TSS）、放疗（RT）和药物治疗（MT）相关的缓解率和并发症的证据，以确定最佳的治疗方法。

方法:

对复发CD患者经蝶手术(TSS)放疗(RT)和药物治疗(MT)后的缓解率和并发症发生率进行系统评价和荟萃分析。采用定量系统评价方法。通过检索截至2020年的MEDLINE(使用PubMed)和Cochrane电子文献数据库进行文献选择。

结果:

61篇文献描述了具有代表性结局的复发性CD患者的治疗管理。723例复发性CD患者接受了不同的治疗模式。TSS、RT和MT亚组的缓解率分别为0.65 (95%CI 0.60 - 0.70)、0.57 (95%CI 0.51- 0.63)和0.75 (95%CI 0.60- 0.86)。复发CD患者治疗后的总缓解率为0.64 [95%CI 0.60 -0.68]。亚组间比较，差异有统计学意义(P=0.01)。事后检验显示，与RT相比，TSS (P=0.0344)和MT (P=0.0149)具有较高的缓解率。而在不同治疗方式之间尿崩症(P=1.0)和垂体功能减退(P=0.28)等的并发症差异无统计学意义。

讨论：

本综述共收集了723例CD患者的数据，纳入了61项仅包含复发CD患者的研究，排除了持续性CD患者的研究。纳入研究的结局指标单独报告，排除合并复发性和持续性CD结果的文献。我们的研究结果表明，在缓解率方面，TSS应该被认为是最有前途的治疗方式。虽然MT的缓解率在统计学上优于RT，但由于纳入患者数量有限，可获得的数据较少，必须谨慎对MT临床疗效作解读。此外，在复发CD患者中，MT优于RT的临床证实还需要更多的大样本研究。据我们所知，目前还没有系统综述和荟萃分析描述这些特定患者的最佳治疗模式。

根据不同的报道，CD患者TSS术后即刻成功率约为60% - 80%。放疗也是另一种主要用于控制肿瘤生长的选择，其成功率约为50%。关于TSS和RT的一个重要问题是患者进入临床缓解所需的时间。放疗是一个缓慢的过程，通常患者在接受放疗后需要数月才能达到缓解。复发CD患者RT后缓解率低于TSS的可能原因之一是这些患者的缓解缓慢。例如，在Kara等对接受GKRS治疗的复发性CD患者进行的研究中，在整个样本中，激素缓解的平均时间为25.2±7.0个月。Jagannathan等对接受GKRS治疗的持续性CD进行的研究显示，在治疗后平均13个月时，54%的患者达到激素缓解。另一个影响激素缓解结果的因素是分泌ACTH的腺瘤类型。腺瘤组达到激素缓解的平均时间比进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤组快得多。由于缺乏这方面的比较数据，我们无法对不同的治疗方法进行亚组分析。

4.1. 疾病的复发和持续

即使在成功的初始治疗后，疾病仍可复发甚至持续。与疾病持续存在不同，对复发的定义需要疾病有缓解期，然后CD再次出现。在大多数研究中，持续和复发CD的第二次治疗结局是一起报告的。这一系统可能会影响临床判断，因为两种CD病程代表了具有固有复杂性的不同情况，因此需要独立进行审查。

本研究是第一项荟萃分析，比较了目前仅在临床实践中用于复发性库欣病的所有治疗干预措施。患者通常担心自己的长期预后，在参与治疗决策时，他们会重视关于缓解率和复发率的个体化信息。还应向患者解释这些发生率的不确定性。在一项对接受SRS治疗持续性/复发性库欣综合征（CS）患者的研究中，没有研究变量，如既往手术、治疗体积或辐射剂量，与生化缓解相关。Stroud等人进行的一项荟萃分析结果显示，在接受TSS治疗的患者中，18%的病例有疾病复发，22%的病例可能有持续症状。正如Braun等所说，50%的复发可发生在初次治疗后的前50个月内，也有30年后晚期复发的报告。一些预后因素已被提及，可增加每次初次治疗后的复发机会。如TSS大腺瘤切除不全、放疗剂量不足、首次治疗后缓解较晚等。

4.2. 手术

根据我们的发现，第二次TSS治疗比其他治疗更频繁。第二种TSS似乎是目前复发性CD的一线治疗，缓解率为65%。对结果数据应谨慎解读，因为这些回顾性数据来自不同的研究人群，神经外科医生的技能也不同。

Rubinstein等研究了关于持续性和复发性CD患者二次TSS治疗的个别研究的结果。他报告持续性CD的平均缓解率为54%，复发性CD为64%，这与我们在荟萃分析中的结果接近。二次TSS的并发症发生率较高，主要与既往瘢痕形成有关。由于更积极的手术，腺垂体功能减退的风险较高。

当其他治疗方案失败或不能使用时，BA（双侧肾上腺切除术）被建议作为重度和无法控制的皮质醇增多症的最后选择。BA的主要缺点是终生依赖糖皮质激素和盐皮质激素替代，有发生肾上腺危象的风险。

在讨论手术的缺点时，我们报告了与这种治疗方法相关的一些并发症，包括鼻窦相关的黏液囊肿，鼻出血，一过性抗利尿激素分泌不适当的症状综合征(SIADH)，术后视力障碍。在另一项研究中，复发和MRI不可见的持续CD患者再次手术后的手术并发症为颅内感染和脑脊液漏。

4.3. 放射治疗

放疗是一种有效的治疗选择，原发缓解率为50%，根据我们的结果，二线缓解率为24.9%。放疗是复发性CD达到生化缓解的有效治疗选择。一般来说，可以区分两种不同的放疗类型:常规放疗(XRT，外照射分割放疗，超过25-30次)和立体定向放射外科(SRS)(未分割，单次剂量)。

一些研究表明，XRT和SRS的疗效和并发症无明显差异。SRS在一次治疗中应用非常高的能量在一个精确的靶体积。然而，研究表明，放疗后需要一段时间才能达到缓解，并且建议在此期间进行一个疗程的MT(药物治疗)。

根据Hughes等关于SRS对既往TSS术后持续或复发CD患者疗效的机构研究，轻中度CD患者可以单独使用SRS成功治疗，而重度CD患者应考虑双侧肾上腺切除术（BA），可以同期SRS治疗或若肿瘤复发以后再进行SRS治疗（Based on Hughes et al. institutional study on SRS efficacy for persistent or  recurrent CD patients after previous TSS, those with mild to moderate CD can be successfully  handled with SRS alone, while patients with severe CD should be taken into consideration for BA  with either contemporaneous SRS or SRS done at a later time if tumor recurrence happens ）。他们强调指出，中位2年后，在SRS治疗前垂体功能正常或部分HP的患者中，有24%出现了新的垂体前叶损伤。其他并发症包括肾上腺功能减退、性腺功能减退、甲状腺功能减退、生长激素缺乏和全垂体功能减退。

关于接受放疗的患者的缺点，值得一提的是，无论采用何种放疗技术，这些患者都有发生垂体前叶功能减退的长期风险，并且他们需要在余生中进行定期内分泌随访。颅神经病变、继发性肿瘤生长或颞叶坏死是其他一些可能不太常见的问题。

4.4. 药物治疗

通过不同的作用机制降低皮质醇水平，药物治疗（MT）是库欣病的有效治疗方法。MT常用3种主要机制:针对垂体(帕瑞肽和卡麦角林)、针对肾上腺(类固醇生成抑制剂美替拉酮、酮康唑、米托坦和依托咪酯)、针对糖皮质激素受体(米非司酮)。对于不适合TSS或RT的患者，MT单独或联合RT治疗可能是控制CD的新趋势。

一项对反映MT后缓解率的10项研究进行的荟萃分析也显示，与反映RT结果的16项研究相比，MT后缓解率更高。所有药物的有效性差异很大。类固醇生成抑制剂和米非司酮的相对较高，而帕瑞肽和卡麦角林的相对较低。轻度或中度皮质醇增多症患者对帕瑞肽（pasireotide）的反应较好，约有一半患者的UFC水平控制率达到正常范围的两倍。帕瑞肽（pasireotide）治疗也可导致肿瘤体积减小。鉴于MT对这些患者的不利影响，研究者宣布，为了保持缓解，几乎所有三种MT都需要持续给药和监测皮质醇，以便偶尔调整剂量。

MT的副作用、长时间使用产生的高额费用以及它不是一种保证治疗的事实是其他缺点。MT的优点包括没有HP的危险，并且比外科手术降低了肾上腺功能不全的风险。由于反应迅速，它们是严重皮质醇增多症紧急情况下的主要选择。对于那些由于合并症而不适合手术的患者，MT也是一种替代。

4.5.尿崩症（DI）与垂体功能减退（HP）

人们认为复发或持续病例的二次治疗伴随较高的并发症发生率。在Albani等的一项调查中，二次TSS的任何并发症的风险都高于初次手术干预的。在最近的一项研究中，CD患者复发后接受二次TSS的常见并发症分别为HP（垂体功能减退）和DI(尿崩症)。DI和HP是最常见的并发症，分别占15%和17%。虽然TSS术后HP发生率高于RT的，但亚组分析未发现TSS与RT在上述并发症方面有显著差异。出现这一观察结果的可能原因之一是随访。与放射治疗研究相比，外科纳入研究的较长随访时间可以解释这一观察结果，但需要进一步研究来证实这一说法。

结论:

与MT和TSS相比，RT的缓解率较低，差异有统计学意义。尽管手术优于放疗，但由于纳入病例数少且CI范围广，对MT数据的解读必须谨慎。

在大多数情况下库欣病的初始治疗可获得满意的治疗效果，并发症发生率低。然而，对于缓解一段时间后有激素证据显示复发的病例，无论有无临床症状，均应考虑二线治疗。本研究显示TSS和MT获得的缓解率显著高于RT，而这些方法的并发症无显著差异。由于纳入病例数少、CI范围广对，MT数据的解读必须谨慎。基于本研究结果，手术治疗复发性CD患者安全、缓解率高、并发症发生率低，可作为复发性CD患者的二线治疗方法。