目的:

希望用无创方法预测立体定向放射外科(SRS)的治疗反应，以改善单个肿瘤的管理。在之前的研究中，我们证明了弥散张量成像(DTI)衍生的参数映射与SRS响应显著相关。本研究旨在分析和比较脑膜瘤放射外科患者瘤内ADC和DTI参数的预测价值。

尽管立体定向放射外科(SRS)在脑膜瘤的治疗中已证明控制率高达95%以上，但仍有一些失败。在大体积肿瘤中，控制率可低至84%，在不典型和间变性类型中甚至低于70%，并伴有辐射诱导毒性增加，可高达23%。寻找预后参数来支持治疗决策过程似乎是合理的。

除了临床症状和参数，如年龄、一般健康状况、神经功能障碍和既往治疗后复发，肿瘤大小和位置也可作为预后指标。弥散加权成像(DWI)和弥散张量成像(DTI)参数也被用于预测脑膜瘤类型、一致性和分级，包括纹理分析和机器学习技术。在先前对SRS治疗前测量的磁共振成像(MRI)数据的分析中，几个DTI参数图，特别是分数各向异性(FA)值，与治疗结果密切相关。我们假设不同亚型的脑膜瘤对SRS的反应不同。富含纤维的组织对辐射的反应性较低，因为它在纤维亚型中被发现，这是放射治疗中众所周知的事实。然而，DTI参数仅在SRS治疗计划中偶尔测量。作为替代，已经提出了简单DWI的表观弥散系数(ADC)图。在先前的SRS治疗前脑膜瘤DTI参数的一级纹理分析中，我们能够显示平均弥散系数(MD)，这是一个与ADC相当的DTI参数，确实与体积回归显著相关。本回顾性研究的目的是调查标准DWI序列的应用是否能提供与DTI参数模式分析相似的预后结果，因为DTI通常不包括在计划用于SRS的脑肿瘤成像方案中。

方法:

回顾性分析70例经伽玛刀SRS治疗的WHO I级脑膜瘤患者的MR图像。MR采集包括治疗前和治疗后的DWI和DTI序列，并计算减法以评估辐射引起的参数值变化。

回顾性研究包括70例年龄在27岁至81岁(平均56岁)之间的患者，他们被诊断为颅内低级别脑膜瘤携带者，并在我们的伽玛刀中心接受了SRS治疗。术前组织学诊断高于1级的患者以及多灶性病变的患者均被排除。进一步的纳入标准是有SRS治疗前两个月检查的治疗前MRI, SRS后约6个月的“早期”随访(FU) MRI，以检查弥散参数的变化，以及18个月或较长时间后的晚期随访 MRI，以评估SRSzl 后的肿瘤反应。排除有明显的运动或磁化伪影的MRI图像。MR采集包括治疗前和治疗后的DWI和DTI序列，以允许对辐射引起的参数值变化进行减法。

我们能够从33例既往手术记录的病例中检索9例的组织学结果。对所有患者均行次全切除术;无复发性脑膜瘤纳入本研究。其中6例为脑膜上皮性和沙粒性脑膜瘤，3例为纤维母细胞亚型，均无不典型特征。组织学不清楚的患者被WHO分级为I级，依据的标准包括:均质型强化、硬脑膜尾证、无通过颅孔延伸、无脑实质瘤周水肿、无明显分叶。脑膜瘤58例(83%)定位于颅底，9例定位于颅底凸面，3例定位于颅底天幕部。在GKRS治疗前2个月内进行MRI检查，至少有一次早期随访（FU） MR扫描(范围2.4-15.2个月，平均7.2个月)和一次晚期随访（FU） MR扫描(范围17.0-108.1个月，平均52.7个月)的随访数据(表1)。

所有治疗均使用4C型伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB，)进行。GKRS治疗技术的细节已在前面描述过，除了我们中心在治疗前2个月获得MRI图像。治疗当天，安装立体定向G型头架(Elekta AB)后，MRI序列与立体定向对比增强3D-CT图像集共配。根据肿瘤大小和位置的不同，边缘剂量从11 - 20 Gy不等(表1)。63例脑膜瘤在一个疗程中接受了边缘剂量在11 - 18 Gy(平均13.8 Gy)之间的治疗。根据我们的医院方案，脑膜瘤毗邻危及器官，特别是前视觉通路，使用大分割放射外科(HFSRS)治疗。对7个脑膜瘤分别应用6Gy治疗3天或5Gy治疗4天。生物效应剂量(BED)通常用于比较不同剂量分割方案的剂量，基于广泛接受的线性二次(LQ)模型，尽管其对高剂量的局限性仍存在争议。

HFSRS剂量可转换为单次分割当量剂量(SFED)， 可直观地比较辐射效应与单次分割放射外科的常规物理剂量。HFSRS治疗的边缘SFED平均为11.5 Gy， α/β比值为3.76 Gy。治疗在Leksell GammaPlan 10.1工作站(Elekta AB，斯德哥尔摩，瑞典)上计划，通过优化肿瘤覆盖(平均96.6%)，同时限制敏感结构的受照剂量，如视觉器官、耳蜗或脑干。

磁共振成像MRI在3特斯拉扫描仪(飞利浦，荷兰埃因霍温，Achieva)。应用以下序列:

1.三维T1磁化制备快速采集(MPRAGE)序列:梯度回波，TR/TE/TI 6.8/3.2/900 ms, flip角8，测量体素大小0.6*0.6*1.0 mm，静脉注射对比剂前后。

2.T2加权序列:TR/TE 3693.8/80毫秒，150个横向切片，厚度1毫米，矩阵512 x 512。

3.流体衰减反演恢复(FLAIR)序列:TR/TE/TI 11000 /120/2800毫秒，90个横向切片，厚度2mm，矩阵512 x 512。

4.基于DWI自旋回波的脂肪卫星2D序列:TR/TE 2445/70ms, flip角90°，b因子0和1000 s/mm2, 3个梯度方向，测量体素大小0.9x0.9x5 mm，覆盖整个头部25层，SENSE因子2，扫描时间29.3 s。

5.基于DTI自旋回波的FAT-SAT 二维序列:TR/TE = 6542/60ms, flip角90°，32个梯度方向，b = 0和800 mm²/s，测量体素大小2x2x2mm, 60层覆盖整个头部，SENSE因子2，扫描时间4.5 min。

DTI和DWI序列在层厚和体素大小方面有所不同。因此，DWI序列比DTI数据集更容易出现部分体积平均。在这两个序列中，以类似的方式特别注意排除骨骼、脑脊液间隙和血管结构。

后处理

在Leksell GammaPlan工作台上，通过对三维T1加权对比增强图像手动勾画肿瘤体积并测量肿瘤体积。根据脑膜瘤的RANO标准对容量结果进行分类，RANO标准根据注射造影剂后的T1加权图像将反应分为五种类型(表2)。对于DWI图像，使用“MRIcro”程序(people.cas.sc.edu/rorden/mricro)进行肿瘤划分，并特别注意排除脑膜瘤外含CSF和含骨的间隙，以及通过肿瘤的大血管(如鞍旁生长)。因此，平均ADC值可以直接从d-map测量，并按体素记录。DTI数据转入“ExploreDTI”程序(http://exploredti.com)。对图像进行运动伪影校正，计算并导出分数各向异性(FA)、平均弥散系数(MD)、纵向弥散系数(LD)和径向弥散系数(RD)以及b0-图像的映射图。利用MRIcro，脑膜瘤在b0图像中轮廓。这些感兴趣的区域(roi)被放置在参数图上，DTI参数值的计算如上所述(图1)。

参数与每自然对数时间的肿瘤体积变化相关，以解释肿瘤体积随时间的近指数下降（Parameters were correlated to a tumor volume change per natural logarithm of time, to account for the near-exponential decrease of tumor volume over time）。在SRS治疗后6个月的初始阶段，肿瘤体积的早期影像学估计可能与最终的肿瘤反应无关。根据我们的数据，6个月后，大多数脑膜瘤体积呈指数趋势。比较不同时间点的体积变化，单位时间自然对数的肿瘤体积变化比单位时间的体积变化更准确，特别是长随访期(FUP)。每次相对体积变化定义为SRS治疗前与最后随访时肿瘤体积之差，与初始肿瘤体积及SRS治疗日与最后随访时时间间隔的自然对数有关。应用了以下公式:

结果:

在平均52.7个月的随访期(FUP)后，70个脑膜瘤中69个得到控制，平均体积缩小34.9%。初次检查的分数各向异性(FA)值与最后一次FU时肿瘤体积变化的相关性最高(CC = - 0.607)，其次是FA的第一次FU值与第二次FU值的差异(CC = - 0.404)和第一次纵向弥散系数(LD)值(CC = - 0.375)，所有ADC值的相关系数都相对较低。然而，除了第一次随访时测量的ADC外，所有这些相关性均达到显著性。

在平均遂放弃（FUP） 52.7个月后，70个脑膜瘤中69个得到控制(控制率98.6%)，平均体积缩小34.9%。初始检查的FA值与最后一个随访（FU）时肿瘤体积变化的相关性最高(相关系数CC=-0.607)，其次是FA的第一个FU值和第一个FU值之间的差异(CC=-0.404)和第一个LD值之间的差异(CC=-0.375)，所有ADC值的CC值都相对较低(ADC1 CC=-0.292, ADC2 CC=-0.043，两个ADC值之间的差异CC=-0.292)。然而，除ADC2值外，所有这些相关性均达到显著性。MD和RD值的相关性低于FA和LD, MD1值的相关性最高，CC=-0.283(表3)。

3例肿瘤体积增加病例FA1值均高于FA1平均值+ 1个标准差，FAlim=0.3164。此外，超过该值的6例无进展。因此，根据MedCalc诊断测试程序(www.medcalc.org/calc/diagnostic Test .php)，以FAlim=0.3164为阈值，肿瘤进展的阳性预测值为100%，阴性预测值为96.5%，敏感性较低，为33.3%。受试者工作特征(ROC)曲线预测GKRS治疗前FA值的预测能力，脑膜瘤回归的截止值定义为每月1.0%的体积减少，曲线下面积(AUC) = 0.88(图2)。

图1 A- D: 52岁女性，后颅窝脑膜瘤。增强，T1加权MRI, ADC图，FA图。在GKRS治疗之前(图1A)，体积为3.34 cm³。GKRS治疗后87个月，体积减少80%，回归率为0.93%/m(图1B)。ADC值为802 x 10 -6 mm² /s(图1C)， FA值极低，为0.145(图1D)。E-H: 77岁女性，后颅窝脑膜瘤。增强，T1加权MRI, ADC图，FA图。在GKRS治疗之前，体积为5.24 cm³(图1E)。GKRS治疗后38个月，体积增加了6.7%，增长率为0.18%/m(图1F)。ADC值为996 x 10 -6 mm2 /s(图1G)， FA值非常高，为0.407(图1H)。

图2 GKRS治疗前FA值预测能力的受试者工作特征(ROC)曲线，脑膜瘤回归的截止值定义为每月1.0%的体积减少，得到曲线下面积(AUC) = 0.88.

讨论：

这是第一次将SRS前后脑膜瘤ADC图与同时获得的DTI参数图进行比较。如结果部分所述，从ADC图中获取的值与DTI参数FA与体积治疗响应之间的相关性并不好。在另一项脑膜瘤的研究中，也发现了类似的调节相关性:ADC平均值与肿瘤增殖指数Ki 67呈负相关，但只有这些ADC值中的最小值与肿瘤细胞计数相关。

这一结果与我们之前的分析一致，其中MD与其他参数显著相关，但程度低于FA与后期体积变化。类似于ADC, MD是标量不变量的和-除以3 -从三个弥散张量特征值在体素的基础上测量。它代表一个组织参数，不依赖于病人的方向，磁场，或梯度方向。相比之下，主要在脑白质中，ADC测量并不完全独立于主要纤维取向。

在脑外肿瘤中，预处理ADC已用于预测前庭神经鞘瘤的辐射反应。在脑膜瘤中，那些在手术后有或没有辅助放疗后没有进展或复发的肿瘤的ADC值明显较低。脑膜瘤质子治疗后，ADC值逐渐升高，在反应良好的肿瘤中，ADC值在3个月时达到峰值。相比之下，体积缩小较小的组，其预处理ADC值较高，在12-15个月时ADC值达到峰值，然后逐渐下降。采用体内非相干运动成像(IVIM)检测质子治疗后的早期微观结构变化。虽然治疗后ADC变化与体积缩小没有显著相关性，但由于毛细血管内血液的随机运动，“伪弥散”部分校正后的“真”弥散值与肿瘤缩小有很好的对应关系。然而，这种“真正的弥散成像”技术对我们来说是不可用的。

Yin等报道的基于ADC值的典型和不典型脑膜瘤的鉴别，不是本研究的对象。我们故意只纳入低级别脑膜瘤，至少根据成像标准，尽可能保持组的均匀性。因此，我们的结果只适用于WHO I级脑膜瘤，而不适用于那些被怀疑为较高级别的脑膜瘤。在脑内肿瘤成像中，利用ADC值与细胞数的反向关系来预测胶质瘤的分级，并与转移瘤、淋巴瘤进行鉴别。然而，根据荟萃分析结果，在所有肿瘤和胶质瘤中，细胞数和ADC值并不相关，因为可能涉及其他因素，如细胞外基质、核区域、间质/实质比值和微血管密度以及出血引起的易感性变化等。

治疗后密切随访中测量的ADC值的过程一般用于监测肿瘤组织反应的进展。辐射的影响不仅限于直接细胞死亡，还包括血管破坏，从而导致低灌注和脑水肿，再加上炎症反应，最终导致血管和纤维化降低。放疗后，ADC可能因细胞肿胀而短暂下降，然后因脑转移灶的细胞死亡而最终升高，因此可以进行早期放疗分层。因此，随访期间测量的高ADC值也被用于区分以胶质瘤和细胞死亡为特征的辐射损伤与高级别胶质瘤的复发。然而，在脑膜瘤中，Berberat等观察到SRS治疗后长期FU ADC值无显著变化，并报告了16.7%的进展率。然而，这项研究没有区分脑膜瘤的级别，可能包括较高级别的脑膜瘤。

我们的研究仅限于WHO I级脑膜瘤，主要建立在影像学标准上，因为只有9例病例我们能够检索到组织学结果。相对较短的FUP和预后模型的回顾性设计是进一步的限制。

结论:

首次比较了伽玛刀SRS治疗前及治疗后第一次随访脑膜瘤ADC图与同时获得的DTI参数图的预后价值。从ADC图中评估的数量与脑膜瘤体积反应有显著相关性，但与DTI参数的相关性较差。

首次将伽玛刀SRS治疗前后脑膜瘤ADC图的预后价值与同时获得的DTI参数图进行比较。根据我们的结果，从ADC图中评估的数量与脑膜瘤的体积反应有显著相关性。然而，它们不如与几个DTI衍生参数的相关性有效，特别是分数各向异性，其AUC值为0.88。由于DTI参数与脑膜瘤收缩的相关性高得多，我们不建议用简单DWI测量的参数取代FA作为成功的预测指标。