毛颖

胶质瘤是最常见的原发恶性脑瘤，占脑肿瘤病例的40%～50%。其发病机制尚不清楚，往往毗邻或侵犯重要脑功能区，手术难以全切，致死率与致残率居各类恶性肿瘤第四位，是危害国民健康的一大顽疾。

笔者团队历时10余年，以脑胶质瘤异常代谢作为关键突破口，深入剖析脑胶质瘤的发病机制，在中国人群中开展了脑胶质瘤分型标志物的发掘及临床应用研究，建立并推广基于代谢酶异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变的脑胶质瘤分子分型体系。

分子分型对于胶质瘤的诊断和精准化疗、免疫治疗、靶向治疗意义重大，那么对于手术是否有帮助呢？毛颖教授团队基于胶质瘤代谢变化特征，开发了一系列原创性的代谢标志物快速检测和可视化方法，用于术中实时分子分型判断，以指导脑胶质瘤外科手术治疗。

胶质瘤分子分型的建立和完善

毛颖教授团队率先提出“胶质瘤是一种代谢性疾病”的新观点，发现代谢酶IDH1功能获得型突变产生的2-羟基戊二酸（2-HG），启动肿瘤的发生及侵袭过程，调控促癌相关信号通路。研究成果打破了“肿瘤不存在代谢障碍”的既往观点，为脑胶质瘤诊治开辟了新思路，为后续胶质瘤的分子分型、术中检测等精准治疗奠定了基础。早在2014年，毛颖教授团队率先用IDH1/2突变、1p/19q缺失、EGFR扩增、TERT突变等四个标志将胶质瘤分为5种亚型。随着样本量增大，2022年在四基因基础上增加至六基因（H3突变和BRAF突变），并进一步分为7个亚型。同时还提出了“三阴性”脑胶质瘤的概念（NEJM,2016; Brain Pathology, 2022），，阐明了IDH1/2野生型低级别胶质瘤和IDH1/2突变型胶质瘤的分子特征和临床特点。 

分子分型指导外科手术

如上所述，分子分型对胶质瘤手术是否全切等策略影响巨大，那么如何快速实现术中诊断呢？IDH突变特异性产生2-HG，通过质谱方法进行快速检测，实现术中实时诊断，有助于鉴别胶质瘤、实现分子诊断、绘制肿瘤边界，制定个体化手术方案。2018年通过改进GC-MS质谱，对2-HG检测可实现术中快速判定IDH突变，敏感性、特异性达100%。毛颖教授团队又和美国科学院院士Cooks Graham、清华大学欧阳证教授采用新型小质谱，直接将质谱仪搬进手术室，检测时间可以缩短至1.5分钟，借助“代谢之眼”真正实现了快速分子分型诊断，并可以协助鉴别诊断、绘制肿瘤边界等。该方法特别适合IDH突变型胶质瘤，对于2-HG浓度较低的区域，毛颖教授团队提出新指标2-HG/GLU，能更好地帮助术中快速绘制边界。同时还可以将微观的组学特征与病理图片相结合，利用人工智能AI算法，实现快速早期诊断等。

此外，对于IDH野生型胶质瘤，毛颖教授团队构建了多模态响应分子探针，可视化“代谢边界”；构建了一系列pH响应近红外荧光探针，针对糖酵解导致组织间液酸化的关键特征，示踪并勾勒了胶质瘤浸润区域，实现了原位瘤和转移瘤的高信噪比定位，揭示了肿瘤内部酸化区域空间分布与肿瘤侵袭/转移倾向的关系。此外，还构建了一类磁共振/拉曼双模态pH响应探针，该探针通过内皮细胞受体介导转胞吞机制跨血脑屏障、在酸性环境中自组装形成三维球状聚集体并伴可在T1序列MR和拉曼下同步增强，解决了术中“脑移位”造成的偏差。与“结构影像边界”相比，“代谢边界”能够更加准确反映癌细胞活性、示踪肿瘤浸润区，指导手术。

毛颖教授团队揭示了代谢异常是胶质瘤发病的重要诱因，建立并推广了胶质瘤分子分型体系，实现了代谢标志物术中可视化应用，实时指导手术。未来在分子分型指导下精准实施手术、化疗和免疫治疗等，多管齐下，有望改善胶质瘤患者预后。