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孤独症谱系障碍（ASD, Autism spectrum disorder）是一种常见的精神心理疾病。内侧前额叶皮层到扣带回、伏隔核、纹状体等的回路构成了社交脑，参与社交行为的调控。ASD往往合并焦虑症行为，了解ASD合并焦虑的机制有利于我们进一步了解ASD的发病机制。

南京医科大学基础医学院卢应梅教授与药学院韩峰教授团队在Molecular Psychiatry杂志发表文章，揭示了内侧前额叶皮层投射到纹状体、杏仁核的不同环路调控自闭样和焦虑样行为。

研究人员首先对MIR137、SHANK2 and AUTS2突变的ASD小鼠进行生信分析，发现了5个可能和ASD相关的差异基因，Alpk1、Dock9、Shank2、Syne1 and Tmem74。其中Tmem74高度表达于神经元，在三个类型的小鼠中表现为一致的表达量下调。随后研究人员对Tmem74敲除小鼠进行了一系列行为学测试，包括孤独症谱系测试（刻板和挖掘行为测试、三室社交新颖性检测）、焦虑行为测试（旷野实验、高架迷宫实验）、记忆力和学习能力测试（Y型迷宫和新型物体探索试验）。结果表明，Tmem74表达缺失的小鼠表现为孤独症谱系样行为和焦虑样行为，没有记忆力和学习能力的损害。

进一步研究表明，与野生型小鼠相比，Tmem74−/−小鼠前边缘皮层（prelimbic cortext, PL）神经元去极化更加敏感，神经元活动增加。

研究人员使用光化学遗传法抑制PL区域椎体神经元活动，使用全细胞膜片钳记录PL椎体神经元动作电位受到抑制。随后的行为学实验表明，在抑制PL区域锥体神经元活动的情况下，Tmem74-/-小鼠孤独谱系行为消失。

敲出小鼠PL区域Tmem74基因，全细胞膜片钳实验记录到PL区域椎体神经元活动增加，自闭症和焦虑症行为学测试（刻板行为测试、社交互动测试、旷野实验、EPM测试）证实小鼠出现孤独症行为和焦虑行为。证实了PL区域椎体神经元活动增加与小鼠孤独症样行为和焦虑行为相关。

为了进一步确认PL介导的孤独症及焦虑行为的神经环路，研究人员使用顺行神经示踪技术追踪发现了PL-dSTR环路。在社交互动之后dSTR区域，c-fos表达显著增加。

为了进一步探讨PL-dSTR神经环路与小鼠行为表现的因果关系。研究人员使用光遗传学手段发现，PL–dSTR环路激活能够导致小鼠孤独症样行为，没有焦虑行为表现；抑制PL–dSTR环路，发现小鼠孤独症行为明显得到改善，焦虑行为没有变化。

为了进一步明确dSTR如何影响小鼠行为，研究人员使用在体的电生理记录确定了两种相关的神经元FSIs和MSNs。在梳毛实验、家庭笼实验和三室社交偏好实验中，FSIs兴奋性增高而MSNs兴奋性降低。研究人员推断，FSIs兴奋性增加，通过谷氨酸能递质抑制MSNs兴奋性，介导孤独症样行为。

研究人员的前期研究发现，敲除BLA区域椎体细胞Tmem74可以导致焦虑样行为。向PL 注射顺行神经示踪剂，在BLA锥体神经元体周围可观察到绿色荧光聚集。为了进一步确定PL-BLA 环路介导仅介导焦虑样行为，而非孤独症样行为。研究人员使用光化学遗传手段，选择性的激活或者抑制了PL-BLA 环路，而后相关的行为学测试。结果表明，PL-BLA 环路激活能够导致焦虑样行为，不会导致孤独症样行为。同样地，在Tmem74敲除的小鼠中，抑制PL-BLA 环路，可以挽救小鼠的焦虑样行为。

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