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2023年2月10日，国家神经疾病医学中心/复旦大学附属华山医院毛颖课题组在国际神经病学顶级刊物《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》上在线发表题为“Brain perfusion, cognition, and plasma Alzheimer's biomarkers in moyamoya disease”的研究论文¹，通过临床队列首次证实了脑慢性低灌注能够独立引起阿尔兹海默症（AD）标志物异常，并且异常水平与低灌注的累积程度存在相关性。

越来越多的研究表明，脑血流退化在AD的发生发展中伴有重要角色。在大多数横断面研究中，脑血流（CBF）减少与正常衰老中痴呆风险增加相关，也与AD患者中较高的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积水平和脑萎缩程度有关；但纵向研究尚难以定位到AD的临床前阶段，故缺乏对最初事件的描绘。另外，大多慢性脑缺血疾病与AD具有相同的危险因素（如衰老、吸烟、糖尿病、动脉粥样硬化等），因此目前尚无从慢性低灌注到AD发生的直接证据。

在先前的研究中，毛颖团队曾假设将烟雾病（一种罕见的脑血管病，中青年发病为主，表现为进行性颈内动脉/分支的狭窄闭塞和脑灌注不足）作为研究慢性低灌注与痴呆关系的理想模型²。本研究中，团队进一步排除了有明确脑梗塞和出血史的患者，最终形成了单纯低灌注队列，并对这些患者进行了CBF、神经心理量表和AD标志物的评估。结果显示患者的血浆pTau-181水平较对照组明显升高，认知功能损害域与CBF降低区域显著相关，而与AD标志物水平并无关系。此外，团队还创造性构建了CBF和时间（由铃木分级换算）的累积模型，发现血浆pTau-181和Aβ-42水平与低灌注的累积程度存在正负相关性。单侧搭桥后可改善患者部分认知，但AD标志物无明确改善。有趣的是，在2022年12月《Stroke》杂志报道的一项针对动脉粥样硬化患者的研究中，亦发现了脑低灌注分布和18F-florzolotau标注的tau沉积分布相一致³。综上可以推断，脑慢性低灌注能够参与最初AD标志物的形成，也为后续发生的Aβ级联反应等病理事件创造了条件。

关于散发性AD的早期诱因和病理生理事件存在多种假说。根据“两次打击假说”⁴，血管危险因素可能导致神经血管单元（NVU）和血脑屏障（BBB）受损。后续的Aβ和pTau等病理改变会随着CBF减少进一步恶化，最终互成因果而导致AD。但由于AD的临床前期较长，这些病理事件往往在出现症状之前就已演变成一种稳定状态，给治疗带来困难。毛颖课题组曾提出“病理超稳态”概念用于描述这种病理改变：即由AD病理负荷之间所形成的各种反馈、偶联和级联结构²。细胞尺度上，胞内钙失调可通过氧化损伤、信号转导、能量代谢等多途径造成亚细胞组分受损和神经元功能衰退，促进AD病理标志物形成，总结为“钙假说”⁵。组织尺度上，Aβ沉积和P-tau可引起NVU功能障碍，包括影响血管结构、CBF和BBB通透性；NVU功能障碍进一步触发Aβ积累和tau过度磷酸化；Aβ可诱导tau低聚物形成并促进P-tau聚集，以此相互反馈偶联。此外，Aβ、P-tau和NVU的相互作用还可与局部炎症环境发生交互而变得更加稳定。上述理论预示了通过单靶点干预可能难以纠正从亚细胞层面到炎症环境所构建的病理稳态结构。

毛颖教授所领导的华山医院脑血管病团队，是国际上最早深入探索烟雾病认知障碍的团队之一^6-7，目前已在烟雾病脑功能重塑和机制方面积累了大量研究成果。毛颖教授率先提出以改善脑功能为目标的精准脑血运重建理念与策略，包括搭建围手术期神经认知量表、血管结构及灌注、脑电、功能影像、计算机模拟等多模态评估体系，并首次报道了脑血运重建后与认知功能改善相关的关键靶点⁸。结合本研究的发现，作者支持在AD治疗中融入包含脑血流恢复在内的综合干预手段。

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