背景:

对药物难治性伴有结膜充血和流泪的慢性单侧短暂性神经痛样头痛发作(SUNCT)的患者具有挑战性。以三叉神经和蝶腭神经节(sphenopalatine ganglion，SPG)为靶标的立体定向放射外科是一种微创治疗方法。在一项病例报告中描述了该治疗的结果。

伴有结膜充血和流泪的单侧短暂性神经痛样头痛发作(Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing ，SUNCT)是一种罕见的原发性头痛综合征，其特征是与突出的头颅的自主神经特征相关的短暂性偏侧严重头痛发作（very shortlasting attacks of lateralized severe head pain associated with prominent cranial autonomic features）。SUNCT的疼痛虽然也可能会出现在头部任何位置，但通常分布在眼眶、眶上和颞部区域（ the orbital, supraorbital, and temporal areas）。疼痛发作持续1-600秒，以单次刺痛、连续刺痛或“锯齿状（sawtooth）”模式出现，但疼痛无法解决。

SUNCT是三叉神经自主神经性头痛(trigeminal autonomic cephalalgias，TAC)的一种，当疼痛发作超过1年没有缓解，或缓解期持续时间少于1个月时，被认为是慢性的。药物治疗，特别是抗癫痫药物是SUNCT的一线治疗;然而，一些严重疼痛的患者可能对最佳药物治疗没有反应或耐受，因此需要手术和更具侵袭性的方法。目前对药物难治性SUNCT的手术治疗存在争议。靶向三叉神经和蝶腭神经节的外科破坏性手术已经被神经调控手术所取代，如深部脑刺激(DBS)和枕神经刺激(ONS)[ Surgical destructive procedures targeted to the trigeminal nerve and ganglion]，在某些情况下，还被微血管减压术(MVD)所取代。最后，一些作者使用立体定向放射外科作为一种微侵袭性的方法来靶向三叉神经和蝶腭神经节(SPG)，虽然报道的病例很。本回顾性研究旨在描述对连续5例慢性SUNCT患者的观察结果，这些患者接受靶向三叉神经和SPG的伽玛刀放射外科(GKRS)治疗。

目的:

报道5例慢性SUNCT患者接受伽玛刀放射外科治疗(GKRS)的疗效。

方法:

回顾性复习我们的GKRS数据库，确定了5例慢性SUNCT患者，他们接受了针对三叉神经和SPG的GKRS治疗。三叉神经和SPG的最大剂量分别为80-85 Gy和80 Gy。疼痛强度和面部麻木采用巴罗神经学研究所(BNI)评分进行评估。

图1。T1加权轴位(a)、冠状位(b)和矢状位(c) MRI显示接受GKRS治疗的慢性右侧SUNCT患者的右侧三叉神经。沿着右三叉神经脑池段有一个4毫米的无挡块（unplugged）的等中心点。以三叉神经为中心的按50%等剂量线(黄线)，照射剂量为40Gy。CT轴位(d)、冠状位(e)和矢状位(f)扫描显示同一患者的翼腭窝(the pterygopalatine fossa )。一个8毫米的无挡块的等中心点位于翼腭窝，按50%等剂量线，照射剂量为40Gy。

我们回顾性复习了我们的GKRS数据库，以确定2014年至2021年间在我们学术医院接受GKRS治疗的SUNCT患者。背景病史、治疗结果和并发症通过回顾性复习电子病历和与患者或其亲属的电话交谈获得。随访(FU)评估安排在GKRS治疗后1、3和6个月进行，此后每年进行一次。所有患者在FU期间至少进行了一次神经系统评估。剂量学数据来自治疗计划软件。SUNCT的诊断依据国际头痛疾病分类第3版β标准。用描述性统计方法总结患者和治疗特征。这项回顾性研究获得了医院伦理审查委员会的批准(文献编号:46/22,ID 2655)。患者被告知该手术适应证的新颖性，并提供书面知情同意书。本研究符合PROCESS报告标准。

放射外科治疗技术

在固定(Elekta AB公司Leksell Model G型 )头架后，获得高分辨率磁共振成像(MRI)和大脑平扫计算机断层扫描。使用Leksell GammaPlan软件(Elekta AB)生成治疗方案。在患者疼痛的同侧计算机断层扫描和稳态MRI序列的T1加权和建设性扰相MRI上选择放射外科靶标。在三叉神经脑池段距三叉神经与桥脑交界处平均7mm处放置一个4mm等中心点。根据钴源的年龄和桥小脑脑池的宽度，照射的最大剂量在80至90Gy之间，因此15Gy的等剂量线没有包绕脑干。一个无挡块(unplugged)8毫米准直器等中心点放置在翼腭窝恰在翼管前方（ placed in the pterygopalatine fossa immediately anterior to the vidian canal），即SPG（蝶腭神经节）所在的位置。如图1a-f所示，按照50%等剂量线处方以40Gy剂量照射翼腭窝。

治疗结果

使用巴罗神经学研究所(Barrow Neurological Institute, BNI)疼痛强度评分和面部感觉麻木量表(表1)评估治疗结果。BNI疼痛评分为IV级和V级, BNI面部感觉麻木评分为III级和IV级，被认为是预后较差的标志。

表1 BNI疼痛强度和面部麻木评分量表。

结果:

5例患者临床随访，平均26.2个月。在2天至9个月的时间内，GKRS成功地减轻了所有5例患者的疼痛发作和自主症状。在最后一次评估中，分别有1例、1例和3例患者的BNI疼痛评分为I级、II级和IIIa级。2例患者出现非困扰性（nonbothersome）面部麻木(BNI面部麻木评分II级)。

患者群体和治疗特征

2016年至2022年期间，5例SUNCT患者接受使用Perfexion型(2016 - 2020年)和Icon型(2021-2022年)伽玛刀的GKRS治疗。在放射外科治疗前，所有患者都患有慢性SUNCT，伴有严重的“锯齿状（sawtooth）”疼痛发作，不受药物控制（BNI疼痛V级）。这些患者之前对适当剂量药物治疗SUNCT的试验至少1年无反应。GKRS治疗前SUNCT平均持续时间为8.6年(范围3-16年)。没有患者接受过靶向三叉神经通路的消融性手术。人口统计数据见表2。详细治疗信息见表3。

放射外科治疗后结果

所有5例患者在GKRS治疗后数天至9个月内疼痛发作减轻，自主症状缓解。GKRS治疗后，患者平均随访26.2个月(范围8-44个月)。患者1的疼痛发作和自主症状在最后一次随访（FU）评估前没有复发，她停止了对SUNCT的药物治疗。她在GKRS治疗后44个月去世。患者2出现罕见的单发刺痛（single stabs of pain），不需要药物治疗。患者3停药后，在GKRS治疗后6个月出现单发刺痛复发，在GKRS治疗后24个月用低剂量卡马西平(100 mg/天)控制。患者4和5在GKRS治疗后分别持续了12和8个月的完全疼痛缓解，并且他们在最后一次评估时逐渐减少药物治疗。详细结果如表3所示。

不良事件

患者1和3分别在GKRS治疗后1个月和2个月出现三叉神经上颌支分布区（the distribution of the maxillary trigeminal branch）的无困扰性面部感觉麻木(BNI面部麻木评分II)。无患者出现三叉神经痛。

讨论：

在本病例系列中，我们发现GKRS靶向三叉神经和SPG可有效减轻5例慢性SUNCT患者的疼痛发作和自主症状。两名患者在治疗后出现了无困扰性面部感觉减退。这是关于GKRS治疗慢性SUNCT的最大报道，表明GKRS可能是SUNCT患者的有效治疗选择。

放射外科治疗SUNCT的结果

迄今为止，研究放射外科治疗SUNCT患者三叉神经外周通路的报道并不一致。关于GKRS用于TAC的第一份报告是Pollock等在1997年发表的。这些作者用靶向SPG的两个连续的GKRS疗程治疗了一位患有蝶腭神经痛的患者(当时还没有引入SUNCT这个术语)。先期和重复GKRS治疗均为患者提供了疼痛和自主症状的完全缓解，在首次放射外科治疗后持续2年。2002年，Black和Dodick观察到相反的结果，他们治疗了两例以三叉神经为靶表的GKRS患者，但均未成功。值得注意的是，一名患者之前接受过三叉神经经皮根甘油毁损术（ a trigeminal percutaneous glycerol rhizotomy），发展成传入神经阻滞性疼痛（deafferentation pain）。随后，4例SUNCT患者接受基于直线加速器或伽玛刀的靶向三叉神经联合SPG的放射外科治疗。这种联合靶向技术有效地减少了所有4例治疗患者的疼痛发作。在所有报告中，对SPG的最大照射剂量为80Gy，对三叉神经的最大照射剂量为80Gy至90Gy。我们在相同的靶向技术和剂量处方下观察到类似的阳性疼痛和自主症状结果。因此，有必要将SPG作为放射外科的靶标，以观察SUNCT患者疼痛发作的减少。Tan等推测，结合三叉神经靶向SPG可能对完全缓解疼痛很重要，因为它阻断了副交感神经流出，而副交感神经流出可能通过激活三叉血管感觉传入神经而产生疼痛（ targeting the SPG in combination with the trigeminal nerve may be important for complete pain relief as it blocks efferent parasympathetic outflow, which may generate pain by the activation of trigeminovascular sensory afferents.）。

在所有先前报道的患者中，疼痛均在放射外科治疗后几天至几周内减轻。这一发现与我们的结果一致，除了一名患者在GKRS治疗后9个月疼痛减轻。在该患者中，我们不能排除疼痛减轻是由于自发改善，这在SUNCT患者中并不少见。

对于所有先前报道的联合靶向SPG和三叉神经毁损的放射外科病例，没有三叉神经感觉障碍的报道。相比之下，我们观察到2例患者出现无困扰性面部感觉减退。感觉损伤的可能机制效应可能是三叉神经外周通路在两个不同的位置受损:三叉神经脑池段和它在翼腭窝的上颌支。在我们的患者中，面部感觉麻木局限于面部三叉神经上颌支的分布区域，支持这一假设。由于先前报道的一些病例的随访评估时间较短，较长的评估时间可能表明面部感觉障碍发生更频繁。事实上，对放射外科毁损三叉神经和SPG以治疗丛集性头痛的长期研究表明，三叉神经感觉障碍的发生率相当高，在某些情况下还会出现出入神经阻滞性疼痛[deafferentation pain]。我们的研究结果表明，SUNCT患者在放射手术毁损三叉神经联合SPG后可能会出现三叉神经感觉功能障碍，虽然不太可能出现出入神经阻滞性疼痛或困扰性障碍。正如一些作者对丛集性头痛患者所提出的那样，我们观察到的面部感觉障碍的高发生率也可能与TAC患者三叉神经的过度辐射敏感性有关。

外科治疗SUNCT

目前已经探索了几种治疗SUNCT患者的手术方式。针对三叉神经和神经节的手术技术包括一系列经皮技术和MVD。使用甘油和热频神经根毁损术后报告了两例病例，经皮毁损技术由于无与传入神经相关的三叉神经感觉障碍或神经痛的风险而被放弃。相反，对MVD的兴趣已经重新点燃。与在一些小病例系列中观察到的阳性结果一致，Lambru及其同事在SUNCT或伴有颅自主神经特征的短暂单侧神经痛样头痛发作(SUNA)患者中进行了MVD的大型前瞻性试验，这些患者对SUNCT和SUNA的预防药物无反应或耐药，平均进行了8项试验。在平均治疗随访57.4个月后，47例患者中有31例(66%)的疼痛持续减轻，这在MRI上有明显的三叉血管冲突的患者中更为常见。MVD的优点是，在许多中心都可以使用该治疗程序，在有经验的人中不良事件很少;然而，MVD仍然存在开颅手术的风险，包括脑脊液漏和颅神经损伤或脑干损伤。在该研究中，患者在术前接受了SUNCT和SUNA的几种一线和二线预防药物治疗。相反，我们的患者没有接受过如此广泛的药物治疗;因此，结果很难比较，因为我们的患者可能患有不太严重的疾病。下丘脑/腹侧被盖区(VTA)的ONS和DBS是SUNCT患者可用的神经调节技术。采用这些治疗方法的是基于它们对丛集性头痛（一种与SUNCT共享许多临床和病理生理方面的TAC）的疗效，而且功能性成像中已经证明了SUNC患者有下丘脑激活。在Miller及其同事对ONS的单项研究中，31例接受治疗的SUNCT或SUNA患者，24例(77%)在平均随访44.9个月后仍对刺激有积极反应。对于DBS，经验仅限于少数靶向下丘脑后部或VTA的案例报道以及靶向VTA 的前瞻性DBS试验。在该研究中，11例植入患者中有9例在术后中位随访29个月后对DBS有积极反应。ONS和DBS的主要问题是相当高的硬件相关并发症率和硬件的高成本，这限制了它们的推广。

鉴于已报道的使用各种治疗方式及其安全性的研究的良好结果，我们建议MVD可以作为适合颅内手术手术且MRI上有明显的三叉血管冲突与疼痛同侧的患者的先期治疗。在可行的情况下，神经刺激技术应仅限于与MRI无明显冲突或对MVD无积极反应的患者。由于有利的风险状况，ONS应在DBS之前提供。立体定向放射外科，尽管其经颅应用和低侵袭性的性质，可能会导致三叉神经传入障碍。在将GKRS作为SUNCT患者的治疗方案之前，还需要进一步研究GKRS治疗在一线和二线药物治疗失败患者中的有效性和安全性。

局限性

本研究的缺点是纳入的患者数量较少，回顾性和单中心性质，以及缺乏安慰剂;然而，对于SUNCT这样罕见的综合征，不太可能完成大规模的随机试验。疼痛用主观指标(BNI疼痛评分)进行评估，我们没有测量与健康相关的生活质量的变化。未来会将评估头痛负荷和与TAC相关生活质量的有效评分应用于研究。其他局限性是我们评估了患者在不同随访时间点的疼痛状态，并且一些临床评估是通过电话采访进行的。在未来的前瞻性试验中应采用更严格的随访评估方法。

结论:

这5例病例表明，同时靶向三叉神经和SPG的GKRS治疗尽管可能会出现非困扰性三叉神经感觉障碍，可有效减轻SUNCT患者的疼痛和自主神经症状（ GKRS targeted to both the trigeminal nerve and the SPG is effective in reducing pain and autonomic symptoms of patients with SUNCT, although nonbothersome trigeminal sensory disturbances may occur）。

在本病例系列中，与之前的病例报告相似，我们已经证明靶向三叉神经和SPG（蝶腭神经节）的GKRS治疗可能是对SUNCT患者的有益治疗，尽管可能发生非困扰性三叉神经感觉障碍。需要通过更大的前瞻性试验作进一步验证，以揭示放射外科治疗后感觉障碍的长期疗效和实际发生率。由于GKRS治疗有引起三叉神经紊乱的风险，应在一线和二线药物难治性患者中进行未来的试验。