2023年2月10日，国家神经疾病医学中心/复旦大学附属华山医院毛颖课题组在国际神经病学顶级刊物《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》（IF：16.655/Q1）上在线发表题为“Brain perfusion, cognition, and plasma Alzheimer's biomarkers in moyamoya disease”的研究论文[1]，通过临床队列首次证实了脑慢性低灌注能够独立引起阿尔兹海默症（AD）标志物异常，并且异常水平与低灌注的累积程度存在相关性。
越来越多的研究表明，脑血流退化在AD的发生发展中伴有重要角色。在大多数横断面研究中，脑血流（CBF）减少与正常衰老中痴呆风险增加相关，也与AD患者中较高的β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积水平和脑萎缩程度有关；但纵向研究尚难以定位到AD的临床前阶段，故缺乏对最初事件的描绘。另外，大多慢性脑缺血疾病与AD具有相同的危险因素（如衰老、吸烟、糖尿病、动脉粥样硬化等），因此目前尚无从慢性低灌注到AD发生的直接证据。
在先前的研究中，毛颖团队曾假设将烟雾病（一种罕见的脑血管病，中青年发病为主，表现为进行性颈内动脉/分支的狭窄闭塞和脑灌注不足）作为研究慢性低灌注与痴呆关系的理想模型[2]。本研究中，团队进一步排除了有明确脑梗塞和出血史的患者，最终形成了单纯低灌注队列，并对这些患者进行了CBF、神经心理量表和AD标志物的评估。结果显示患者的血浆pTau-181水平较对照组明显升高，认知功能损害域与CBF降低区域显著相关，而与AD标志物水平并无关系。此外，团队还创造性构建了CBF和时间（由铃木分级换算）的累积模型，发现血浆pTau-181和Aβ-42水平与低灌注的累积程度存在正负相关性。单侧搭桥后可改善患者部分认知，但AD标志物无明确改善。有趣的是，在2022年12月《Stroke》杂志报道的一项针对动脉粥样硬化患者的研究中，亦发现了脑低灌注分布和18F-florzolotau标注的tau沉积分布相一致[3]。综上可以推断，脑慢性低灌注能够参与最初AD标志物的形成，也为后续发生的Aβ级联反应等病理事件创造了条件。
毛颖教授所领导的华山医院脑血管病团队，是国际上最早深入探索烟雾病认知障碍的团队之一[4-5]，目前已在烟雾病脑功能重塑和机制方面积累了大量研究成果。毛颖教授率先提出以改善脑功能为目标的精准脑血运重建理念与策略，包括搭建围手术期神经认知量表、血管结构及灌注、脑电、功能影像、计算机模拟等多模态评估体系，并首次报道了脑血运重建后与认知功能改善相关的关键靶点[6]。结合本研究的发现，作者支持在AD治疗中融入包含脑血流恢复在内的综合干预手段。
华山医院神经外科邹翔、廖煜君、蒋琮林医生为本文第一作者，毛颖教授为通讯作者。研究受华山医院神经外科徐斌教授团队、神经内科丁玎教授和郁金泰教授的大力支持。
参考文献
[1] Zou Xiang et al. Brain perfusion, cognition, and plasma Alzheimer's biomarkers in moyamoya disease. Alzheimers Dement. 2023 Feb 10. doi: 10.1002/alz.12958.
[2] Zou Xiang et al. Moyamoya disease: A human model for chronic hypoperfusion and intervention in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (N Y). 2022 Apr 6;8(1):e12285. doi: 10.1002/trc2.12285. eCollection 2022.
[3] Hiroshi Yamauchi et al. Misery Perfusion and Tau Deposition in Atherosclerotic Major Cerebral Artery Disease: A 18F-Florzolotau Positron Emission Tomography Study. Stroke. 2022 Dec;53(12):e500-e503. doi: 10.1161/STROKEAHA.122.040493. Epub 2022 Nov 7.
[4] Lei Yu et al. Spontaneous brain activity in adult patients with moyamoya disease: a resting-state fMRI study. Brain research. 2014;1546:27-33.
[5] Lei Yu et al. Regional Gray Matter Atrophy in Vascular Mild Cognitive Impairment. Journal of stroke and cerebrovascular diseases : the official journal of National Stroke Association. 2016;25:95-101.
[6] Lei Yu et al. Postoperative executive function in adult moyamoya disease: a preliminary study of its functional anatomy and behavioral correlates. J Neurosurg. 2017 Feb;126(2):527-536
通讯作者简介
毛颖 教授
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院院长兼神经外科常务副主任
中华医学会神经外科学分会候任主任委员
中国医师协会神经外科分会副会长
上海市医学会神经外科专科分会名誉主任委员
上海医师协会神经外科医师分会会长
2011-2016，教育部“长江特聘教授”
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