Neuron丨宝宝哭闹求抱抱，初为人母好心累——科学家解密“伟大母爱”的神经机制 - 脑医汇 - 神外资讯

撰稿 | AiBrain 内容团队飘

排版 | AiBrain 编辑团队

刚出生的宝宝还无法通过语言，手势或动作与父母沟通，所以唯一的方式就是哭闹。宝宝一旦哭闹，新手宝妈们通常会立马走近，抱起孩子并安抚。神奇的是，孩子便立马不哭了。尽管如此，宝宝无端的哭闹也常常把大人们折磨的精疲力尽，苦不堪言。

宝宝的哭闹为什么会引起妈妈烦躁不安的负面情绪，以及强烈的母性行为呢？2023年1月瑞士科学家Manuel Mameli实验室，在《Neuron》杂志发表题为“A neural substrate for negative affect dictates female parental behavior”¹，揭示终纹床核-外侧缰核（BNST-LHb）投射对母性行为有关键控制作用。

与人类类似，处女鼠（virgin female，即没有发生过性行为的雌鼠）对幼崽的哀嚎相当厌恶，会极力逃离播放幼崽哀嚎时所处的环境（A-B）。但是处女鼠也会对离窝的幼崽逐渐产生母性行为，表现为随着时间推移，处女鼠将幼崽叼回窝的概率越来越高（C）。

前人实验通过Fos染色，发现负面情绪（包括幼崽的哀嚎）可以激活外侧缰核LHb²，这提示LHb可能是雌鼠响应幼崽的关键核团。钙光纤记录确实发现LHb神经元会在雌鼠将幼崽取回的过程中被激活（D），但是LHb在其他母性行为，诸如舔舐，筑巢时，并没有被激活（D）。

LHb对于雌鼠将幼崽取回的行为是否是必需的呢？接下来，实验人员用特异性病毒AAV-Jaws将所有LHb细胞抑制，发现雌鼠叼取幼崽的概率大大降低（A）。

通过更加精细的单细胞钙成像（A），实验发现LHb的细胞可以根据在对幼崽的行为过程（接近à与幼崽短暂互动à叼起à放回窝）中的电活动分成两类：第一类（黄色）仅在叼回幼崽的过程中有轻微的激活；第二类（深绿色）在雌鼠准备靠近幼崽时就已被强烈激活（B），即第二类细胞与母性行为更加相关。实验人员惊奇发现，第二类相较于第一类在空间上的分布，更加靠近大脑中线，即内侧（C）。

LHb上游接受哪些脑区的信息输入呢？处于外侧和内侧的这两类细胞是否接收不同的上游脑区调控呢？鉴于大自然中，雄鼠为了维持自我基因的遗传，会表现出与雌鼠截然不同的行为——杀死幼崽，那么和母性行为更相关的第二类LHb细胞在处女鼠、母鼠和雄鼠中mRNA转录组是否有区别呢？为了回答这一系列问题，需要借助特殊的病毒标记和细胞测序。

前人结果表明终纹床核（BNST）可以大量投射到LHb³。本文通过顺行跨突触AAV1-Cre也验证了这一结果。为了选择性标记接收BNST输入的LHb细胞（简写为^BNSTLHb），实验人员在BNST注射AAV1-Cre，在LHb注射DIO-KASH（A）。实验发现KASH-GFP细胞主要集中在内侧LHb，即第二类细胞所在位置。KASH可以选择性标记细胞核，便于后续流式细胞分选以及细胞测序。测序结果显示，处女鼠和母鼠的表达谱基本一致，和雄鼠却大相径庭（C）。该表达谱的分布与雌雄鼠对幼崽的行为表现差异也是相一致的。

最后实验人员又在^BNSTLHb环路层面重复了上述实验，包括在上游BNST注射激活型ChR2或者抑制型Jaws病毒，在下游LHb埋光纤观察雌鼠叼回幼崽的概率，或者比较雌鼠对ChR2照光时所处环境的躲避时间以评价该环路被激活时所造成的情绪价值，以及^BNSTLHb单细胞钙成像。实验发现从环路层面激活^BNSTLHb，依然可以增加雌鼠叼回概率（A-B），反之抑制该环路会大大降低叼回的可能性（C-D）。此环路的激活依然会造成雌鼠的负面情绪，所以雌鼠会远离ChR2照光时雌鼠所处的环境（E）。钙成像上BNSTLHb也更加接近LHb的第二类型细胞群，即钙信号在雌鼠准备靠近幼崽的那一刻，便立即上升（F）。

本文发现接收终纹状核输入的LHb神经元（^BNSTLHb）在母性行为中的关键作用。处女鼠的LHb神经元会在幼崽发出求救后增加其电活动，编码幼崽叫声所驱动的厌恶情绪。在幼崽叼回期间，LHb内侧细胞活性升高。与此对应地，激活LHb细胞可以增加雌鼠叼回幼崽的概率；反之，抑制LHb细胞，可以大大降低雌鼠叼回幼崽的概率。有趣的问题是，BNST作为GABA抑制型脑区，如何能在轴突被ChR2激活时依然激活下游LHb神经元，以及LHb如何精细对抗雌鼠在哺育过程中的正向情绪价值。我们期待可以开发出一种药物，可以选择性消除面对宝宝哭闹时妈妈的奔溃情绪，让妈妈对宝宝的爱“多飞一会”。

本文通讯作者：

Dr. manuel mameli

参考文献（上下滑动查看）：

1 Lecca, S. et al. A neural substrate for negative affect dictates female parental behavior. Neuron, doi:10.1016/j.neuron.2023.01.003 (2023).

2 Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. Nature 447, 1111-1115, doi:10.1038/nature05860 (2007).

3 Nuno-Perez, A. et al. Stress undermines reward-guided cognitive performance through synaptic depression in the lateral habenula. Neuron 109, 947-956.e945, doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.01.008 (2021).

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