ISC2023 | AIS静脉溶栓的转化研究进展——从临床问题回到临床

2023年2月8日，一年一度的国际卒中大会（ISC2023）在美国达拉斯盛大开幕。为及时了解国际卒中领域学术前沿动态，提升我国卒中治疗水平，脑医汇-神介资讯延续打造《ISC2023进行时》栏目，每日精选数个主题，特邀刘建民教授携手中国卒中领域青年才俊组成解读团队（张颖影、袁正洲教授组稿；卢旺盛、温昌明、王浩教授及文婉玲、张小曦、陈成伟、顾思纯、张鹏医师撰稿），为您深度解读ISC2023最新动态和亮点。感谢加奇生物对本次栏目的支持！

现有纤溶药物的局限以及改变之路

目前静脉溶栓对大动脉栓塞的再通率较低，且全身性出血并发症也不可忽视，为了克服这两点在临床应用的局限，有如下研究及进展：

对17例患者脑血栓进行rtPA体外溶栓，以实时血栓重量为溶栓有效性评估指标，结果发现只有1例血栓在3小时内被完全溶解，3例重量只减轻了不到20%，其它血栓溶解程度高低不等。脑血栓的组织病理研究发现：以红细胞为主的血栓体外溶解率显著高于血小板为主的血栓。红细胞为主的血栓往往由纤维蛋白交织而成，且局部较为疏松；而以血小板为主或血小板密集处血栓结构较为紧密，常常构成血栓的“外壳”，除血小板、纤维蛋白外，还有大量vWF（血管性假血友病因子）、NETs（中性粒细胞外诱捕网）参与。

以vWF为靶点（Denorme F et al. Blood, 2016）——vWF参与血栓形成、稳定和扩增的全过程。在大鼠颈动脉血栓模型实验中，采用BB-031（vWF分解剂联合rtPA），血栓的完全溶解率可达75%，显著高于单用rtPA组（~23%）及对照组（~9%），且大鼠脑梗死体积显著缩小。在更大型的动物犬颈动脉血栓模型中，BB-031组15分钟血栓完全溶解率为60%，而单用rtPA组及对照组均为0%。此外，再通率呈剂量依赖性（1mg/kg组高于0.5mg/kg组）。采用逆转剂（BB-025）可在5分钟内完全逆转BB-031的溶栓效果（以上数据来自俄亥俄州立大学WEXNER医学中心）。

以NETs为靶点——NETs是由H3Cit点缀的DNA网状结构，具有有潜在的促炎、促栓、促凝作用。脑梗死患者血栓中NETs含量高低与临床预后（mRS评分）好坏显著相关（Novctny et al. Neurology, 2020）。体外及动物实验均证明，rtPA联合DNA酶可降低rtPA抵抗的发生率（Laridan et al. Annals of Neurology, 2018），同时不增加甚至降低脑出血风险。从机制上说，DNA酶可能通过阻断tPA激活NETs形成-小胶质细胞活化-释放炎症因子的途径降低rtPA对血脑屏障的损害（Wang et al. Blood，2021）。目前已有两项针对NETs或DNA酶改善脑动脉再通的二期临床试验正在招募当中（NCT04785066, NCT05203224）。

以血小板为靶点——通过血小板途径提高静脉溶栓效果也一直是临床研究的热点。具体位点及药物包括GPⅠb（血小板活化，Anfibatide）、GPⅥ（血小板黏附，Revacept/Glenzomicab）、GPⅡb/Ⅲa（血小板聚集、血栓扩增以及纤维蛋白沉积，Abciximab/eptifibatide/tirofiban）、P2Y12（血小板活化、聚集，Cangrelor）以及凝血酶（血小板活化、纤维蛋白形成和沉积，Argatroban）等。正在进行的Ⅲ期临床试验有MOST（Argatroban/Eptifibatide/安慰剂+tPA/TNK）、ACTISAVE（Glenzocimab+tPA）、REPERFUSE（Cangrelor治疗经影像选择的取栓患者）。大多数研究正处于对最佳剂量的探索和安全性评估阶段。

其他思路，纤溶瀑布中的“刹车片”——a2AP是内源性纤溶酶原激活物的抑制剂，也是保持内源性纤溶处于低水平的重要物质。同时，a2AP也可以通过ⅩⅢa因子及TAFI途径减少纤维蛋白的降解。当血液中外源性纤溶酶原激活物（如rtPA/TNK）水平升高时，a2AP被大量消耗，全身纤溶系统瀑布式激活而不单是血栓处，因此容易发生全身性出血性并发症。在缺血性卒中患者体内，a2AP会通过激活微血栓形成，促进炎症反应，加剧血脑屏障破坏以及直接造成脑损伤而加重病情。先天缺乏a2AP的个体血栓可在体外自行溶解，且无一例发生颅内出血，但在创伤后出血更为严重。TS23是在研的a2AP活性抑制剂，已通过动物毒性试验及Ⅰ期安全性临床试验和生物标记物有效性试验。正在进行的Ⅱ期临床试验有用于肺栓塞治疗的NAIL-IT研究（NCT05408546）及急性缺血性卒中的SISTER研究（试验号未提供）。

a2AP在纤溶系统的作用机制示意图

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解读专家

文婉玲

战略支援部队特色医学中心

领衔解读专家

刘建民

海军军医大学第一附属医院

主任医师，教授，博导。脑血管病中心主任，全军脑血管病研究所所长。

国家卫健委脑卒中防治工程专家委员会秘书长；国家卒中中心管理专家委员会副主任；中国卒中专科联盟副主席；国家“百万减残工程”南方办公室主任；中国医师协会介入医师分会副会长；中国医师协会神经外科医师分会常务委员；中华医学会神经外科分会常务委员；全军神经外科专业委员会副主任委员；世界神经介入大会（WLNC）执委；2011世界颅内支架大会（ICS）主席；2016/2021 WLNC主席；东亚神经介入大会（EACoN）主席；脑医汇-神介资讯主编。

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