目的:

免疫检查点抑制剂(ICIs)和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)通常用于非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移瘤(BMs)的全身治疗。然而，利用立体定向放射外科(SRS)联合各种系统疗法优化NSCLC-BM的控制仍然是一个研究领域。

肺癌是世界上第二大最常诊断的癌症，也是癌症死亡的主要原因。这种癌症潜在的毁灭性并发症之一是脑转移瘤(BM)，据估计，10%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在诊断时患有脑转移，且25% - 40%的患者在病程中发生脑转移。从历史上看，即使经过标准的治疗，

基础治疗联合切除术、放疗(RT)和烷基化剂/铂类似物，这些患者的生存率普遍较差随着免疫检查点抑制剂(ICIs)和靶向治疗的出现，肺癌患者的总生存期(OS)显著提高20世纪80年代第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的开发和非小细胞肺癌基因组特异性改变的发现使得20世纪90年代末第一批靶向治疗成为可能。与单独使用化疗相比，使用ICIs和TKIs可大大提高生存期，越来越多的患者出现肺癌晚期后遗症，其中最具毁灭性的后遗症之一是脑转移。6数据表明，ICIs和TKIs可用于NSCLC脑转移的原发性管理。7,8全身药物与局部疗法的联合和排序仍然是一个积极研究的领域。由于没有前瞻性数据来指导治疗，许多治疗策略已经被提出。一些数据表明，ICI或TKI可以提前使用，在颅内进展时延迟RT进行挽救治疗。9,10然而，最近的其他数据表明，与单独的全身治疗相比，立体定向放射外科(SRS)和ICI或表皮生长因子受体(EGFR) -TKI的前期联合治疗可能改善临床结果和协同作用。11-13全身治疗的结果、最佳时机以及联合治疗的毒性增加仍然是这种联合治疗的重要临床研究领域因此，我们进行了一项单机构回顾，以评估发生BM的NSCLC患者的临床结果，这些患者接受SRS治疗，同步采用ICI、ICI和化疗、EGFR-TKI和单独化疗的各种全身方案。

方法:

在2016年至2019年期间，作者确定了171例NSCLC BM患者，其中646例在接受ICIs治疗的3个月内接受单次SRS治疗(n = 56;33%)， EGFR-TKI (n = 30;18%)、化疗和ICIs (n = 23;14%)，或单独进行标准化疗(n = 62;36%)。进行时间-事件分析，结果包括远处颅内控制(DIC)、局部控制(LC)和SRS治疗的总体生存率。

数据采集

这项研究得到了我们医院伦理审查委员会的批准。患者是从我们前瞻性维护的放射外科数据库中确定的。由于研究的回顾性性质，正式知情同意被放弃。研究人员分析了2016年1月至2019年12月在单次SRS治疗后3个月内接受全身治疗的171例患者的数据，共646个脑转移瘤。

立体定向辐射技术

我们的立体定向技术已在前面描述过。在放射治疗前，使用MRI (Siemens Sonata, Siemens Medical Systems)对脑转移瘤进行1毫米薄层评估，用于治疗计划。MRI与CT模拟成像(GE医疗系统)协同配准并融合。从MRI和CT模拟到治疗时间为2周。患者通过使用市售的头部面罩固定系统(Brainlab AG)实现固定。将肿瘤总体积(GTV)均匀扩大1mm，形成计划靶体积(PTV)。处方剂量由RTOG(放射治疗肿瘤组)90-05方案指导，并根据肿瘤位置和/或医生偏好进行调整。处方剂量应确保处方剂量至少覆盖PTV的95%。治疗采用多次动态适形弧或调强放疗。图像引导由Brainlab ExacTrac定位系统(Brainlab AG)提供。SRS的时机由治疗团队确定，这是一个由放射肿瘤科、神经外科和医学肿瘤科组成的多学科合作团队。

系统性治疗

患者分为4个系统治疗组进行评估:1)ICI, 2) EGFR - TKI定向治疗，3)化疗和ICI, 4)单独标准化疗。ICI组患者包括单独或联合使用PD-1抑制剂(n = 41)、PD-L1抑制剂(n = 15)和CTLA-4抑制剂(n = 5)。EGFR-TKI组患者接受奥西替尼(n = 9)、阿法替尼(n = 3)、厄洛替尼(n = 13)、吉非替尼(n = 4)和拉泽替尼(n = 1)治疗[ osimertinib (n =  9), afatinib (n = 3), erlotinib (n = 13), gefitinib (n = 4), and   lazertinib (n = 1).]。化疗和ICI组患者在内科肿瘤医生的指导下接受化疗和PD-1抑制剂(n = 21)和PD-L1抑制剂(n = 2)治疗。各组患者还比较了全身治疗的时间——术前、同步或之后:在第一剂全身治疗前接受SRS治疗的患者(SRS前组)，在两剂全身治疗之间接受SRS治疗的患者(同步SRS组)，以及在最后一剂全身治疗后接受SRS的患者(SRS后组)。

随访

由放射肿瘤科、神经外科医生和/或内科肿瘤学家对患者进行体检，每隔2- 3个月进行一次MRI检查。每次来访均评估神经系统状况。局部脑转移失效由脑转移神经肿瘤学反应评估(RANO-BM)标准定义，其中≥20%的增加在随访成像中保持一致或表现出持续进展，而脑转移瘤的局部控制(LC)包括所有不符合这些标准的已治疗病灶。远处脑转移失效定义为先前照射区域外新发脑转移或软脑膜强化。远处颅内控制(DIC)被定义为在照射区域外不发生新的脑转移或软脑膜疾病。从SRS日起计算DIC、LC、OS。也从诊断BM之日起计算OS。从第一次SRS发生之日起计算随访。在病理确认后或在连续成像和类固醇保守治疗最终导致成像结果稳定后被认为有放射性坏死(RN)。多学科回顾包括神经放射影像学、放射肿瘤学和神经外科学来评估经常含糊不清的病变;偶或（at times）进行灌注成像以进一步评估病变。

结果:

诊断BM后的中位随访期为8.9个月(范围0.3-127个月)。ICI组、EGFR-TKI组、ICI组和化疗组以及单独化疗组的12个月Kaplan-Meier的 DIC率分别为37%、53%、41%和21% (p = 0.047)。多因素分析显示，与常规化疗和SRS治疗相比，全身治疗前(HR 0.5, 95% CI 0.3- 0.9, p = 0.03)， EGFR-TKI治疗后DIC改善(HR 0.4, 95% CI 0.3- 0.8, p = 0.005);与使用SRS治疗后相比，使用SRS治疗前(HR 0.4, 95% CI 0.2 -0.9, p = 0.03)或同步(HR 0.3, 95% CI 0.1 - 0.6, p = 0.003) LC（局部控制）有所改善。在放射性坏死方面，全身治疗的时机和类型无差异。

讨论：

据我们所知，本回顾性单中心研究是迄今为止研究各种全身方案与SRS联合治疗NSCLC伴 BM的最大研究系列。

我们的分析揭示了几个值得注意的发现:首先，伴有BM的NSCLC患者的远处颅内控制（DIC）因所接受的全身治疗类型不同而不同;其次，在全身治疗前或同步给予SRS治疗可改善LC和DIC;第三，联合治疗总体耐受性良好，组间RN发生率无显著差异。

在本系列中，我们发现全身治疗组的DIC有所不同，在EGFRTKI组DIC最长，SRS治疗的6个月和12个月DIC率分别为74.6%和52.8%。这些发现与其他数据相一致。EGFR突变患者已被证明对EGFRTKI有高度反应，包括颅内反应。吉非替尼的一项II期试验显示，单独对EGFR-TKI的有效率为87%。第二代EGFR-TKIs也显示出颅内疗效，LUX-Lung 3试验等试验表明，与化疗相比，阿法替尼的CNS进展时间较长(15.2个月[95% CI 7.7-29.0] vs 5.7个月[95% CI 2.6-8.2]) 。更新的第三代EGFR-TKIs显示出较大的希望，能够克服T790M耐药突变并增加颅内活性;在一项试验中，EGFR-突变的NSCLC患者的EGFR-TKI表现优于第一代EGFR-TKI的，在研究开始时，对于有或没有已知或治疗过的BM患者，使用奥希替尼治疗的CNS进展率仅为6%，而使用第一代治疗的患者的为15%。尽管使用奥希替尼进行治疗，颅内控制仍然是一个重大挑战，因此SRS治疗仍然是DIC的重要治疗方式。我们的分析发现，与SRS治疗和其他全身疗法相比，使用EGFR抑制剂和SRS治疗可改善DIC。然而，使用RT联合奥希替尼仍然是一个研究领域，目前的临床试验评估了这一问题(例如，NCT03535363)。

在本研究中，MVA显示在全身治疗前或同步进行SRS可显著改善LC，与全身治疗后的SRS相比，在全身治疗前进行SRS治疗可显著改善DIC。这些结果表明SRS治疗可能与全身治疗在大脑中具有良好的协同作用。提出的几种机制可以解释这些结果。SRS联合ICI/EGFR-TKI可能通过影响干扰素和血管内皮引起炎症反应增加 SRS可能导致死亡的NSCLC细胞释放新抗原，从而引发协同治疗性免疫反应。SRS还可能导致血脑屏障的打开，从而改善药物向中枢神经系统的输送。这些对大脑内免疫环境的综合影响可能导致LC和DIC的增加。然而，我们发现全身治疗组之间的LC没有差异，这也可能反映了无论接受哪种全身治疗，SRS治疗都能获得较高的LC。此外，我们发现全身治疗组OS无差异，但KPS和并发全身性疾病负荷等因素对MVA有显著影响。这一结果可能反映了这些临床因素在晚期NSCLC 伴BM患者中决定OS的相对更大的重要性。

遗憾的是，缺乏前瞻性数据来指导使用ICI和靶向治疗下SRS的时机。目前的研究证实了其他回顾性系列的研究结果，这些研究表明在全身治疗之前或同步使用SRS治疗有好处。例如，一项针对EGFR突变NSCLC患者(n = 351)的多中心分析发现，与随后接受治疗的患者(17个月，p = 0.025)相比，早期接受SRS治疗的患者到颅内进展的中位时间(23个月)较长;此外，与前期EGFR-TKI相比，前期SRS改善了OS(46个月vs 25个月，p = 0.001)。另一项对37例采用SRS和ICI治疗的非小细胞肺癌BM患者的单中心回顾发现，与之前或之后相比，SRS同步ICI治疗可减少远处脑部失效(p = 0.042)。然而，关于取得最佳临床结果的时机，文献中存在分歧。需要前瞻性临床试验来进一步评价这个问题。

ICI和EGFR-TKI与SRS联合使用一直是一个积极研究的领域，关于毒性增加的担忧，有不同的结果，从使用EGFR-TKI没有增加毒性到显著增加毒性。在调查ICIs与颅脑放射治疗使用的研究中也看到了混合性的结果，从没有增加毒性到轻微毒性不等。

在本系列研究中，与化疗相比，我们没有发现SRS合并ICI或EGFR-TKI的毒性或RN风险增加，也没有发现治疗时机的毒性有任何差异。由于SRS治疗没有增加毒性和增加控制的潜力，ICI或EGFR-TKI联合SRS治疗可能比单独的全身治疗更为可取。同样，需要前瞻性临床试验来证实这些发现。

结论:

作者的分析显示，在全身性治疗后与全身性治疗前采用SRS治疗后DIC有显著差异（significant differences in DIC based on receipt of systemic therapy and treatment with SRS before systemic therapy improved DIC）。有必要对NSCLC脑转移瘤治疗中全身治疗和SRS治疗之间潜在的协同作用（systemic therapy and SRS in NSCLC BM management）进行前瞻性评估。

作为一项回顾性分析，本研究存在一些局限性，包括预先定义终点以及药物递送和SRS之间的时间间隔;SRS时机组的分布不均匀;潜在肿瘤生物学的差异可能会影响全身治疗的选择和治疗反应。

尽管存在局限性，但该研究是研究SRS联合各种全身方案治疗NSCLC BM的最大研究系列之一。在接受全身治疗的基础上，DIC有显著差异。此外，在全身治疗前使用SRS治疗可改善DIC，且在SRS治疗前或同步进行全身治疗可改善LC（treatment with SRS before systemic therapy   improved DIC and before or concurrent improved LC）。治疗组之间、全身治疗和SRS时机之间的RN无差异（No   differences in RN were noted between treatment groups or   by timing of systemic therapy and SRS）。本系列研究旨在提出假设，其结果为在NSCLC脑转移治疗中系统性治疗和SRS的潜在协同效应进行前瞻性评估提供了依据。