卵圆孔 

1、卵圆孔（foramen ovale）位于心脏房间隔，是胎儿期的正常结构。

2、连通左右心房，使胎儿期脐静脉血不经过肺循环自右心房直接流入左心房。

3、正常情况下，卵圆孔一般于出生后5~7个月完全闭合；如果3岁后卵圆孔仍未闭合则诊断为卵圆孔未闭。

 卵圆孔未闭 

1、卵圆孔未闭是最常见的先天性心脏异常，普通人群患病率为14.7%~31.3%。

2、卵圆孔未闭是导致心脏右向左分流的最常见原因，与多种疾病相关。

3、诊断：主要依靠超声

经食管超声心动图（TEE）经食管对比增强超声心动图（CTEE）

经胸超声心动图（TTE）和经胸对比增强超声心动图（CTTE）

对比增强经颅多普勒超声（CTCD，又称经颅多普勒超声发泡试验）

4、其中，TEE/CTEE可以清晰显示房间隔结构，观察卵圆孔未闭的形态、大小、开口部位等，区分右向左分流的不同来源，是目前的诊断“金标准”。

 首次提出 

1、1998年，Del Sette等首次提出偏头痛与卵圆孔未闭具有相关性。

2、试验纳入44例有先兆头痛患者、73例无偏头痛的局灶性缺血性卒中患者以及50例无脑血管病和偏头痛病史的健康对照者，均行CTCD检查。

3、试验发现40.91%（18/44）有先兆偏头痛患者和16%（8/50）健康对照者存在右向左分流，有先兆偏头痛患者右向左分流发生率高于健康对照者（P<0.005）。

 观察研究 

多项观察研究进一步验证了卵圆孔未闭与偏头痛之间的双向关系。

 卵圆孔未闭与偏头痛共病机制 

1、静脉微血栓反常栓寒假说

卵圆孔未闭引起的右向左分流可以导致静脉系统微血栓经未闭合的卵圆孔自右心房直接进入左心房，进入体循环和脑循环，诱发或加重皮质扩散性抑制（CSD）的扩散，触发有先兆偏头痛发作。

2、皮质扩散抑制（CSD）——偏头痛先兆的主要电生理学基础

CSD是一种继发于生物电活动抑制后的神经元和神经胶质去极化波，该过程包括电生理过度活跃和皮层抑制。

①偏头痛的发生与局部血流量改变有关，去极化过程中，脑局部血流短时程增加，临床可出现偏头痛先兆，继而神经元抑制时，脑血流量长时程减少，诱发头痛。

②此外，CSD可以激活三叉神经血管系统，导致脑膜中动脉血管扩张和硬膜内血浆蛋白外渗的增加，并使透导型一氧化氮合成酶和炎性细胞因子上调，出现神经源性炎症，进而导致偏头痛的发生。

3、血管活性物质假说

血管活性物质如5--羟色胺（5-HT）等通常在肺部经由单胺氧化酶（MAO）清除，卵圆孔未闭引起的右向左分流可导致血管活性物质不经肺循环代谢，而直接经未闭合的卵圆孔进入体循环，从而引发偏头痛。

 偏头痛发作信号通路 

在偏头痛发生发展过程中，CGRP、一氧化氮（NO）、P物质（SP）、β内啡肽（β-EP）、五羟色胺（5-HT）、内皮素（ET）等生化因素发挥着重要作用，其含量异常与神经源性炎症密切相关，并可直接导致血管收缩舒张功能障碍，是出现偏头痛症状的重要原因。

 经导管卵圆孔未闭封堵术 

安全、高效的卵圆孔未闭治疗方法：

1、以导管技术为基础，将封堵器植入病变部位以完成卵圆孔的封堵

2、目前临床治疗卵圆孔未闭的主要方法

3、多个国家指南推荐作为中等至大量右向左分流成年卵圆孔未闭患者的一线治疗方法

 经导管卵圆孔未闭封堵术对偏头痛的影响 

1、2000年Wilmshurst等首次报告

经导管卵圆孔未闭封堵术可减少头痛发作频率和严重程度，甚至终止发作。

试验方案：共纳入32例卵圆孔未闭患者和5例房间隔缺损患者，其中21例（56.76%）存在偏头痛，行经导管卵圆孔未闭封堵术。

术后长期随访：21例偏头痛患者中10例未再发作，8例发作频率减少、程度减轻，3例无明显变化。

2、国外20多项病例研究

3、国内 EASTFORM试验

经导管卵圆孔未闭封堵术可以安全、有效地改善头痛症状。

①在中国人群中进行的评估经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛有效性和安全性的非随机对照临床试验。

②纳入241例存在中等至大量右向左分流的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，根据患者意愿选择接受（125例）或拒绝（116例）经导管卵圆孔未闭封堵术。

③术后12个月评估HIT-6

 经导管卵圆孔未闭封堵术的争议 

1、临床有待进一步临床验证

①目前研究多为单中心、小样本、非随机对照试验，未设置盲法、未随机分组或未设置对照组。

②3项经导管卵圆孔未闭封堵术治疗偏头痛的随机对照临床试验，均未达到预先设定的主要终点事件。

3项随机对照临床试验基本信息

3项随机对照临床试验主要结果

2、临床获益或存在局限性

①目经导管卵圆孔未闭封堵术治疗卵圆孔未闭合并偏头痛的研究多纳入存在中等至大量右向左分流的患者。

②He等认为，存在大量右向左分流的卵圆孔未闭合并偏头痛患者采取经导管卵圆孔未闭封堵术的获益更大，在存在中等量右向左分流的患者中，经导管卵圆孔未闭封堵术组与对照组仅术后5年HIT-6评分差异有统计学意义。

3、卵圆孔未闭管理的多学科立场声明

①基于现有循证医学证据，2021年欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）联合8个欧洲科学学会和多位国际专家经对现有文献进行系统评估后发表了卵圆孔未闭管理的多学科立场声明。

②建议卵圆孔未闭合并偏头痛的治疗应采取偏头痛常规治疗方法，经导管卵圆孔未闭封堵术不应作为常规治疗策略，仅应在临床研究中采用或作为有先兆偏头痛的补充治疗方法。

 药物治疗：氯吡格雷 

Guo等评估氯吡格雷对卵圆孔未闭合并难治性偏头痛患者的潜在预防作用，共纳入30例至少2种预防性药物治疗失败的卵圆孔未闭合并偏头痛患者，将氯吡格雷75mg/d加入现有预防方案中，至少治疗3个月。

结果显示: 与基线相比，治疗后各项评价指标均显著好转。头痛发作频率6.17次/月-3.28次/月，头痛持续时间13.62小时-7.36小时，VAS评分6.32-4.71，MIDAS评分22.14-16。

对于常规预防性药物治疗欠佳的卵圆孔未闭合并偏头痛患者氯吡格雷或可以作为有效的预防性药物的补充。

刘尊敬 主任医师

北京大学人民医院

北京大学人民医院神经内科主任，脑血管病专业博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后指导老师。

作为课题主持人获国家自然科学基金及省部级课题多项，国内外发表论文100余篇，获中国医师协会杰出青年神经内科医师奖等。

中华医学会神经病学专业委员会青年委员、中华医学会神经病学专业委员会脑血管病学组委员、中华医学会急诊医学分会心脑学组委员、中国医师协会神经病学专业委员会委员、中国医师协会神经病学专业委员会脑血管病学组委员等学术职务。