目的:

立体定向放射外科(SRS)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的有效方法。然而，尚不清楚与SRS治疗后软脑膜转移(LM)发展相关的因素。作者分析了SRS治疗后NSCLC脑转移患者发生LM的发生率和危险因素，并研究了LM发生后的生存结局和预后因素。

脑转移瘤(BMs)在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中很常见，与显著的致死致残率相关。驱动癌基因是脑转移瘤的危险因素，≥45%的表皮生长因子受体(EGFR)突变患者会在被诊断NSCLC后3年内发生脑转移。软脑膜转移(LM)，即癌细胞播撒到脑脊液和软脑膜中，是实体瘤患者的致命并发症。LM在NSCLC患者中的发生率约为3%-5%，在EGFR突变NSCLC患者中可能高达9.4%。尽管治疗取得了进展，但NSCLC和LM患者的预后仍然很差，中位生存期不到1年。

立体定向放射外科(SRS)是实体肿瘤(包括NSCLC)致脑转移的有效放射治疗方式。SRS加靶向治疗提供了长期颅内肿瘤控制，并消除了全脑放疗(WBRT)的需要，从而最大限度地减少神经认知毒性。然而，在SRS治疗后，5%-35%的患者会发生LM, 在既往切除术、多发性脑转移瘤和某些肿瘤类型(如乳腺癌)的患者中风险增加。然而，先前的研究主要集中在其他实体肿瘤，只有少数研究报道了LM对肺癌的风险。此外，驱动癌基因和靶向治疗在SRS治疗后发生LM中的作用还有待进一步研究。鉴于SRS通常用于NSCLC和脑转移患者，尚不清楚其与CNS进展，特别是发生LM相关的因素。

在这项回顾性研究中，我们调查SRS治疗NSCLC 脑转移患者后的LM发生率和危险因素，并检查了LM发生后的生存结局和预后因素。

方法:

这项回顾性研究包括2002年至2021年MRI诊断为BM的NSCLC患者。作者记录了各种临床和人口统计学数据，包括年龄、性别、肿瘤组织学、肿瘤分子谱、颅外疾病状态、既往开颅术、Karnofsky一般表现状态、全身治疗、肿瘤体积和脑转移瘤数目。同时记录诊断LM后的管理和生存结果。

研究设计和患者群体

这是一项回顾性研究，经台湾台北荣民总医院的医院伦理审查委员会批准。在2002年至2021年期间，所有接受SRS治疗的脑转移瘤患者都被认为符合纳入条件。纳入标准为患者1)在第一次SRS治疗MRI上诊断有一个或多个脑转移瘤，2)从原发部位或转移性病变病理证实为NSCLC, 3) MRI无禁忌症。我们排除了有LM症状的患者和没有随访临床记录或影像学检查的患者。

SRS治疗过程

所有SRS手术均使用Leksell伽玛刀(Elekta AB)一次性完成。之前已经描述过我们医院的SRS治疗程序。所有患者均通过使用60Co源的伽玛刀进行治疗，包括型号3C和4C以及Perfexion型放射外科设备。所有计划都使用Leksell GammaPlan软件创建和评估，并在放射外科治疗前由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理师进行审查。记录伽玛刀放射外科(GKRS)的治疗参数，即治疗体积、边缘剂量、最大剂量。通过GKRS治疗期间的立体定向MRI计算肿瘤体积和最大肿瘤直径。GKRS剂量根据放射治疗肿瘤小组和日本研究组的建议，随病灶大小而变化:病灶≤20 mm的为22-25 Gy，病灶>20毫米的为18-20 Gy。

结果和随访

每位患者都接受了包括病史、体格检查、神经系统检查和MRI在内的基线评估。收集的数据包括年龄、性别、肿瘤组织学、肿瘤分子谱、颅外疾病状态、既往开颅史、Karnofsky一般表现状态(KPS)和全身治疗。所有患者每3个月进行一次基线和常规MRI检查。神经影像学检查包括对比增强，薄层MRI，并由经验丰富的神经放射影像学家进行审查。根据既定标准，如先前报道LM的放射诊断定义为MRI上新的异常软脑膜增强，LM分为局灶性或弥漫性。局灶性LM定义为位于脑膜上的新灶性结节性强化病变，弥漫性LM是指软脑膜累及大脑半球、脑神经、脑干或小脑沟的新线性或曲线性强化。同时记录LM诊断后的管理和生存结果。

结果:

SRS治疗后，13.7%的NSCLC脑转移患者发生LM。大的初始肿瘤体积和5个以上的BM病灶，而不是EGFR突变状态和SRS治疗后，与SRS了后发生LM相关。多变量分析显示，发生LM后化疗和靶向治疗与SRS后LM患者较好的生存相关。

结果

研究人群

我们在这项研究中纳入了476例患者(患者中位年龄为62.65岁)。基线临床和人口学特征总结于表1。最常见的组织学类型是腺癌(96.6%)，51.5%的肿瘤标本中存在EGFR突变。69例患者已知其原发性转移瘤的程序性死亡配体-1 (PDL1)状态，据报道26.2%的患者PD-L1阳性。共有99例患者(20.8%)在诊断时有5个以上脑转移瘤。中位最大肿瘤体积为0.88 mL，总肿瘤体积为1.35 mL。46%的患者观察到有颅外转移，中位KPS评分为90。从BM诊断到SRS治疗的中位时间为1.5个月(0-68.79个月)，大多数患者(73.3%)在SRS治疗时无症状。50例患者(10.5%)有WBRT病史，248例患者(52.1%)在SRS治疗前接受了靶向治疗。

在19.18个月的中位随访中，65例患者(13.7%)在SRS治疗后发生LM，其中11例经细胞学证实。从SRS到LM的中位时间为8.46个月(0-48.72个月)。SRS治疗后1、2、3年的累计LM发生率分别为7.55%，15.29%和28.28%。13例患者(20%)和52例患者(80%)分别有局灶性LM和弥漫性LMs。31例(47.7%)在诊断LM时伴有脑室扩张的交通性脑积水。67例患者在SRS治疗后接受WBRT，并将这些患者的基线特征与SRS治疗后未接受WBRT的患者进行比较。SRS治疗后接受WBRT的患者比未接受WBRT的患者倾向于进行较多的开颅手术和化疗(补充表1)。补充图1说明了该研究队列。

LM的危险因素

脑转移瘤病灶的数目(>5个)肿瘤初始体积大(>0.5 mL)与SRS治疗后较高的LM发生率相关(图1)。在SRS治疗后有5个以上转移瘤病灶的患者中，LM的总发生率为31.9%(补充图2)。多变量分析显示，大的初始肿瘤体积和大量的转移瘤病灶与SRS治疗后的LM相关(表2)。SRS治疗之前和之后，包括WBRT和靶向治疗，与LM的发生无关。

在EGFR突变NSCLC患者中，SRS治疗后有较多数目病变的和使用抗血管生成药物与LM相关。SRS治疗后WBRT与较低的LM风险相关。在随访期间，不同的EGFR突变类型和SRS治疗后靶向治疗的使用与LM无关(表3)。然而，在EGFR/ ALK野生型NSCLC患者中，在单因素分析中，病变的位置和数目与随后的LM相关。SRS治疗后PD-L1状态和免疫治疗的使用与发生LM无关(补充表2)。

发生LM后的治疗和生存结果

我们患者LM的管理详见补充表3。总的来说，30.8%和60%的患者在LM后分别接受化疗和EGFR -酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。11例患者(16.9%)接受支持治疗，未进行进一步全身治疗。含培美曲塞方案是LM后最常见的化疗方案，而奥希替尼是最常见的靶向治疗方案。在LM诊断后，34例(52.3%)和25例(38.5%)患者分别接受了脑部放射治疗(WBRT或重复SRS)和分流手术。整个队列的OS为15.8个月。发生LM的患者在SRS治疗后的OS明显低于未发生LM的患者的(15.41 vs 15.9个月，p = 0.007;补充图3)。EGFR突变型NSCLC患者与EGFR野生型肿瘤患者相比，发生LM后的OS较长(22.2 vs 12.9个月，p = 0.051;补充图4)。在我们的研究中，为了调查发生LM后OS的预后因素，我们排除了死亡患者和1个月内失去随访的患者。多变量分析后，发生LM后的靶向治疗和化疗与较好的OS相关(表4和图2)。在EGFR突变NSCLC的LM患者中，发生LM后使用TKI与较好的OS相关(补充表4)。WBRT或分流手术的使用均与较好的生存率无关。LM的放射影像学模式和EGFR突变状态不影响放射LM后的生存结局。

讨论

据我们所知，这是第一个报道SRS治疗后NSCLC脑转移瘤患者LM发生率的研究。我们观察到，高体积初始颅内肿瘤和高数目的转移瘤病灶与SRS治疗后较高的LM风险相关。EGFR突变状态和SRS治疗后的额外治疗不影响LM的风险。靶向治疗和化疗与SRS治疗后LM患者较好的OS相关。在我们的队列中，LM的发生率为13.7%，与其他报道一致。然而，已有研究调查了所有实体瘤类型的患者，其中NSCLC患者的百分比约为43%-64%。乳腺癌患者SRS治疗后LM的发生率较高，1年累计发病率为23.5%。治疗前切除术与发生LM相关。在我们的研究中，15.3%的患者在SRS治疗之前接受了开颅手术，这不是LM的危险因素。表5总结了SRS治疗后脑转移患者发生LM的研究。在晚期NSCLC-BM患者的管理中，确定后续LM的危险因素至关重要。

在我们的研究中，初始肿瘤体积和转移病灶数目与SRS治疗后的LM相关。肿瘤可能破坏血脑屏障，并被功能失调的界面所取代，该界面可能包含曲折的血管，并导致转移灶的药物浓度低于最佳水平。脑瘤的数目越多或体积越大，可能会破坏血脑屏障，增加血行扩散的可能性。存在多发性BM病灶也增加SRS治疗LM后的风险。

除了肿瘤负荷外，我们还调查了致癌特征与随后的LM之间的关系。尽管EGFR突变型NSCLC患者的LM发生率高于EGFR野生型NSCLC患者的，但在我们的研究中，EGFR突变与LM的高风险无关。相反，据报道，EGFR突变类型会影响EGFR- TKI治疗后NSCLC患者的LM风险。据报道，靶向治疗与SRS治疗后较低的LM风险相关;此外，奥西替尼(osimertinib)是一种具有高CNS渗透率的第三代EGFR-TKI，被观察到可以预防EGFR突变NSCLC患者的LM。在我们的研究中，我们发现在EGFR突变NSCLC患者中，SRS治疗后行WBRT与较低的LM风险相关，而使用抗血管生成药物与较高的后续LM风险相关。

对这些结果必须谨慎解释，因为在我们的研究中，SRS后的管理没有标准化。另一方面，在EGFR野生型患者中，PD-L1状态和免疫治疗使用史与随后的LM无关。然而，已知PD-L1状态的患者数目较少，需要进一步研究。对于脑转移瘤患者携带继发LM的危险因素，应考虑具有高中枢神经系统渗透透能力的积极治疗。在我们的研究中，我们发现发生LM后使用化疗和靶向治疗与较好的生存有关。这一发现与其他研究的结果相一致。几种EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC患者中表现出不同的抗LM活性。此外，奥希替尼已被证明可延长EGFR突变NSCLC伴LM患者的生存期。在Lee等人报道的一项回顾性研究中，接受奥西替尼治疗的患者在发生LM后的OS为17个月。在我们的研究中，40%的患者在发生LM后接受了奥西替尼治疗，这可能导致我们的研究中放射LM后的OS相对较长。具有高中枢神经系统渗透能力的现代化疗和靶向治疗是NSCLC和LM患者的主要治疗方法。

这项研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究，仅包括接受SRS治疗的NSCLC脑转移患者。安排SRS治疗的决定是由治疗医师在没有标准化协议的情况下做出的。因此，该结果可能并不适用于所有NSCLC脑转移瘤患者。其次，只有16.7%的患者被细胞学诊断为LM，我们的LM患者的OS比历史队列中的患者长。然而，对比增强MRI是目前LM的首选诊断方法，我们所有的患者都定期进行这种神经影像学检查。尽管存在这些局限性，我们的研究还是首次在相对较大的SRS治疗后NSCLC患者队列中评估LM的危险因素。

结论:

本研究首次在相对较大的SRS治疗后NSCLC患者队列中评估LM的危险因素。对于脑转移瘤患者存在继发LM的危险因素，如初始肿瘤体积和转移瘤病灶数目，应考虑具有高的中枢神经系统渗透能力的积极性治疗。

在NSCLC脑转移瘤患者中，SRS治疗后LM的发生率为13.7%。大的初始脑瘤体积和BM病变数目与发生LM相关。在LM患者中，靶向治疗和化疗使用与较好的OS相关。需要进一步的研究来证实我们的发现。