Life Metab丨复旦脑转院郭非凡团队发现亮氨酸缺乏饮食改善抑郁样行为的功能与机制

排版 | AiBrain 编辑团队

抑郁症是一种常见的心理障碍疾病，严重限制社会心理功能，降低生活质量，带来了巨大的健康和经济负担¹。抑郁症病理生理机制复杂，尚待全面阐明²，而目前抑郁症的临床治疗存在有效率低、毒副作用明显等问题^3,4。因此，进一步研究抑郁症分子病理学，寻找新的治疗方法具有重要意义。

营养对情绪状态的保持至关重要^5,6。临床研究表明，抑郁症患者血清中许多必需氨基酸发生改变，如色氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸^7-9。然而，必需氨基酸是否有助于抑郁症的发展及其潜在机制仍不清楚。

目前，已有一些必需氨基酸的补充被认为有助于改善抑郁行为^10,11，但某种必需氨基酸的缺乏是否会对抑郁行为造成影响呢？

2023年2月3日，复旦大学脑科学转化研究院郭非凡团队在Life Metabolism杂志上发表题为“Leucine deprivation results in antidepressant effects via GCN2 in AgRP neurons”的研究论文。

作者利用慢性束缚应激（CRS）抑郁症小鼠模型，发现一种短期的必需氨基酸缺乏饮食，亮氨酸缺乏饮食，能够显著改善CRS诱导的抑郁样行为且对非应激小鼠没有影响，这种有益效果与进食量无关，并同时适用于其他必需氨基酸缺乏的饮食。

此外，他们发现下丘脑AgRP神经元参与了亮氨酸缺乏改善CRS诱导的抑郁样行为的过程，且氨基酸传感器一般性调控阻遏蛋白激酶2（GCN2）介导了AgRP神经元的这一行为效应。

首先，作者检测了短期亮氨酸缺乏是否会引起非应激小鼠在抑郁测试中的行为学变化。给予野生型小鼠对照饮食或者亮氨酸缺乏饮食，利用旷场试验(OFT)、高架十字迷宫试验(EPM)、尾悬试验(TST)和强迫游泳试验(FST)来检测小鼠的抑郁相关行为，结果显示两组小鼠无明显差异，说明短期亮氨酸缺乏不会影响非应激小鼠的抑郁相关行为。作者进一步探讨了该饮食对抑郁模型小鼠的影响。使用CRS诱导抑郁相关行为，给小鼠喂食对照饮食或亮氨酸缺乏饮食，随后进行行为学测试。与对照饮食的束缚应激模型小鼠相比，饲喂缺乏亮氨酸饮食的束缚应激模型小鼠在旷场试验中心时间和中心距离增加，在高架十字迷宫试验中开放臂的时间和进入次数增加，在尾悬试验和强迫游泳试验中静止时间减少，表明亮氨酸缺乏饮食缓解了慢性束缚应激诱导的抑郁样行为。其他七种必需氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸）的缺乏也展现出相似的效果。

为了探索亮氨酸缺乏改善慢性束缚应激诱导的抑郁样行为的机制，作者检测了与情绪调控和氨基酸感应密切相关的大脑区域——下丘脑。亮氨酸缺乏饮食处理后，小鼠下丘脑亮氨酸水平下降，第三脑室注射亮氨酸可抑制亮氨酸缺乏对抑郁样行为的有益作用，同时第三脑室注射亮氨醇（亮氨醇可以通过抑制亮氨酰-tRNA合成酶来增加细胞内不带电的亮氨酸-tRNA水平，从而模拟亮氨酸缺乏¹²）能够模拟亮氨酸缺乏对于抑郁样行为的改善。此外，下丘脑AgRP神经活性在慢性束缚应激和亮氨酸缺乏时发生变化，通过化学遗传抑制AgRP神经元消除了亮氨酸缺乏的抗抑郁作用。最后发现，在AgRP神经元中，氨基酸传感器GCN2介导了亮氨酸缺乏调控的行为效应，AgRP神经元中敲低GCN2阻断了CRS下亮氨酸缺乏的抗抑郁作用，化学遗传激活AgRP神经元逆转了GCN2敲低的影响。

综上，该研究首次发现缺乏包括亮氨酸在内的单一必需氨基酸缺乏对慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁样行为具有显著的缓解作用，这些作用依赖于GCN2和AgRP神经元活性。该研究发现了AgRP神经元在氨基酸感应的作用，提供了缓解抑郁相关行为的一种新的饮食干预，并确立了GCN2在抑郁相关行为中的重要作用。

复旦大学脑科学转化研究院青年副研究员原飞翔、中国科学院上海营养与健康研究所硕士生吴尚明和博士周子亨为本研究共同第一作者，复旦大学脑科学转化研究院郭非凡教授为本研究通讯作者。本研究受到国家自然科学基金(31830044, 91957207, 81870592, 82270905, 81970742, 82000764, 82170868, 81970731)、国家重点研发计划项目（2018YFA0800600）支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/lifemeta/load004

郭非凡教授

复旦大学脑科学转化研究院教授，国家重点研发项目首席科学家

研究方向

肥胖等代谢性疾病的发病机理（1）中枢神经系统调控稳态信号；（2）外周组织信号影响中枢神经系统机理；（3）代谢性疾病及神经功能紊乱的营养感应机理及干预新措施。

个人主页

http://itbr.fudan.edu.cn/info/1507/2745.htm

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