慢性天天头痛（chronicdailyheadache，CDH，也称“慢性每日头痛”）指一组表现为每天或几乎每天均存在的头痛，而且这种头痛已经存在了相当长一段时间。此种表现的头痛可为原发性头痛，也可为继发于某些颅内或全身性器质性疾病的头痛。

这一概念，最早是由1982年Mathew等在对转换型偏头痛（Transformation Migraine）研究中首次提出。1988年，国际头痛协会所制定的第一版国际头痛疾病分类（ICHD-I）中未包括此型。1994年Silberstein等通过文献综述分析，提出将每日头痛发作4小时以上的原发性CDH分为转化型偏头痛（TM）、慢性紧张型头痛（CTTH evolved from ETTH）、新发每日持续性头痛（NDPH）和持续性偏侧头痛（hemicrania continua）。此后CDH内涵逐渐被扩展、完善，以NDPH为例，其诊断标准在ICHD-3 beta版中就被大大的扩宽了。

肉毒毒素介绍

· 肉毒中毒可通过食用受污染的食物，婴儿胃肠道定植，伤口感染发病

· BoNT被分为7种神经毒素[A、B、C（C1,C2）、D、E、F、G型]

· 人肉毒中毒主要由A型、B型、E型，F型（罕见）引起。C型和D型只在动物中引起毒性。

· BoNT分子被合成为单链（150kd），然后裂解形成具有二硫键桥的二链分子

· 轻链（~50kd）作为一种锌（Zn²⁺）内、肤酶，类似于破伤风毒素，蛋白水解活性位于n端（见下图）。重链（~100kd）提供胆碱能特异性，负责将毒素结合到突触前受体上；它还促进了穿过内体膜的轻链易位。

BoNT致病性

· 肉毒中毒

-第一次对肉毒中毒的调查发生在19世纪20年代，德国南部的一个小镇数百名“香肠中毒”患者

-几十年后，比利时发现火腿中分离出来的芽抱杆菌与肌无力的关系被证明。命名肉毒杆菌。

-典型症状：急性双侧颅神经病变伴有对称肢体无力，可伴有自主神经障碍。

BoNT发展史

已有的BoNTA/B药品

· OnabotulinumtoxinA（Botox®，Botox Cosmetic®），美国

· BTX-A（Prosigne®），中国 衡力

· AbobotulinumtoxinA（Dysport®），英国

· Letybo®，韩国

· IncobotulinumtoxinA（Xeomin®），德国

· PrabotulinumtoxinA（Jeuveau®），美国

· CS-BOT，日本

· RimabotulinumtoxinB （Myobloc®），美国

BoNT/A制备和毒性

· BoNT-A是由C肉毒杆菌培养物在实验室发酵制备。提纯后，用人血清白蛋白稀释毒素，装瓶，冻干，密封。

· 使用前用不含防腐剂的生理盐水（1-5ml）重新配置，配置后应在4小时内使用。

· BONT-A不同药厂的效价有差异。可达3倍。

-小鼠单位（mouse units，MU）：1MU的BoNT-A相当于在一组20g瑞士韦氏小鼠腹腔注射后3天内死亡50%的毒素量（LD50）

-中位麻痹单位（median paralysis unit，MPU），更具药理学相关的生物活性单位。

· 70公斤成年男性BoNT-A的LD50为2500-3000U（35-40U/kg）BoNT-B对猴子的最小致死剂量为2400U/kg。

BoNT机制

· 肉毒毒素通过结合突触前的高亲和力识别位点上的胆碱能神经末梢，减少乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉阻断效应。

· 恢复是通过近端轴突发芽和肌肉神经再支配的形成新的神经肌肉连接。

-BoNT-A和BoNT-E分裂突触体相关蛋白（SNAP-25），这是一种含神经递质囊泡融合所需的突触前膜蛋白

-BoNT-B，BoNT-D和BoNT-F分裂囊泡相关膜蛋白（VAMP），也称为突触brevin。

-BoNT-C通过分裂靶膜蛋白syntaxin起作用。

BoNT可沿神经逆行转运

· 可进入微管依赖性的逆行轴突运输通路

BoNT/A抑制痛觉机制-感觉系统

· 外周感觉神经

· 中枢神经系统

肉毒毒素阻止外周的疼痛感受（直接）和中枢的疼痛感受（间接）

BoNT/A疼痛应用

· 头痛疾病：慢性偏头痛

· 神经病理性疼痛：疱疹后神经痛，三叉神神经痛，糖尿病性周围神经病理性疼痛

· 腰痛

· 颈痛：慢性颈痛，挥鞭伤，颈源性头痛

· 足底筋膜炎，肌筋膜疼痛综合征

BoNT/A治疗CHD证据

· 慢性偏头痛（CM）

-A型肉毒毒素有效，可增加无痛天数（Level A）

-A型肉毒毒素很可能有效，可改善生活质量（Level B）

· 发作性偏头痛

-A型肉毒毒素无效（Level A）

· 慢性紧张型头痛

-A型肉毒毒素很可能无效（Level B）

OnabotulinumtoxinA治疗CM

· OnabotulinumtoxinA，头颈部每12周肌肉注射，按照PREEMPT协议，2010年获得USFDA批准作为CM的预防治疗

-标准化范式，31个固定点155U（FDFS），另外的40u可以在三个特定的区域单侧或双侧注射（FTP）

· 即使对合并MOH也有效

-MOH原则上应戒除止痛药

治疗CM操作指南

· 在开始使用onabotulinumtoxinA之前，CM患者最好已经尝试过2-3种其他偏头痛预防药物。

· 可行的话，MOH应撤药后再使用A型肉毒毒素，若不可行，可在肉毒毒素开始或之后撤药。

· OnabotulinumtoxinA应按照PREEMPT注射protocal。

· 评估：MHD减少<30%的患者定义为无反应者，其他因素（头痛强度，残疾和患者偏好）也应考虑。

· 如果前2-3个治疗周期无反应，应停止治疗。其他因素也应该考虑。

· 继续使用onabotulinumtoxinA治疗的反应，应通过比较每个治疗周期前的4周和后4周来评估。

· 持续3个月MHDs<10天的患者停止治疗，其他因素也应考虑。

· 停止onabotulinumtoxinA 4-5个月后重新评估，确保CM无复发。

· AEs：OnabotulinumtoxinA耐受性好，最常见的不良事件（vs安慰剂）是：

-颈痛（6.7% vs.2.2%）

-肌肉无力（5.5% vs.0.3%）

-眼脸下垂（3.3% vs.0.3%）

-注射部位疼痛（3.2% vs.2.0%）

-不良事件导致的停药率很低（3.8%对1.2%）

· 可能逐渐减弱。

· PREEMPT亚组汇总分析：首次反应者（定义MHDs≤50%）在治疗1，2，3周期分别为49.3%，11.3%，10.3%。

预后较好的因素

· 疼痛部位/性质

–内向性痛/眼部头痛，效果较好

–爆炸样痛效果较差

· CGRP水平高

–血浆CGRP水平，有反应者高于无反应者

· 病程短

–病程短，预后较好

Allodynia影响

在COMPEL study：CM是否伴allodynia分2组

Botox剂量/合并用药

· 回顾性研究

-长期的CM病人BoNT/A药效减退常见62.9%。分两组：效减退、未减退

-组间无差异：年龄、性别、药物滥用、精神疾病共病、注射者训练水平、平均注射间隔天数

-组间差异：首次药效减退之前，药效减退组平均每次注射单位减少

· 回顾性的图表研究

-对Botox部分有效的CM患者，添加CGRP-mAb治疗安全有效

可能考虑BoNT/A临床场景

· 慢性偏头痛

· 高频发作性偏头痛

· 新发每日持续头疼，有偏头痛特征的

· 慢性紧张型头痛，有偏头痛史或偏头痛特征的

总结

· 肉毒毒素（BoNT）有神经活性，可以抑制NMJ信号传递，BoNT/A 还具有抗伤害感受作用，不同类型的BoNT作用机制不尽相同

· BoNT/A可用于疼痛的治疗，尤其是慢性偏头痛

· BoNT/A安全性和耐受性良好：中毒剂量为治疗效量的30倍以上，有较大的安全使用范围，不良事件发生较少，而且很轻微且易于恢复

· BoNT/A治疗有偏头痛特征的CDH，作用时间较长，疗效可维持3-4个月，其后可重复治疗；推荐2-3个治疗周期无效者停止治疗

· BoNT/A 镇痛机制不完全清楚，治疗适应症、剂量、注射部位、治疗时机需要进一步探索、研究

讲者简介

沈航 副主任医师

北京协和医院

北京协和医院神经科副主任医师，副教授

研究领域：头痛疾病，擅长诊治各种原发性头痛和慢性头痛

学术任职：中华医学会神经病学分会第八届委员会头痛协作组委员，中国研究型医院学会头痛与感觉障碍专业委员会青年委员，北京神经内科学会头痛专业委员会副主任委员，北京神经科学学会疼痛与感觉障碍专业委员会委员斯坦福大学医学院胡佛头痛中心访问学者