背景:

区分脑转移瘤进展与放射反应或放射性坏死(RN)仍然具有挑战性。金角放射状稀疏平行 (Golden-angle radial sparse parallel，GRASP)动态增强MRI提供了较高的空间和时间分辨率来分析组织增强，可区分肿瘤进展(TP)与RN。

立体定向放射外科(SRS)在各种类型的颅内肿瘤，特别是脑转移肿瘤的治疗中已经确立了价值。任何类型的脑照射后的与辐射相关改变通常在常规随访MRI扫描中发现。区分肿瘤进展(TP)与放射副反应(包括放射性坏死(RN))，对于临床医生来说仍然是一个重要但具有挑战性的诊断困境，因为两者都意味着不同的治疗方法常规MRI在区分肿瘤进展与RN时往往不足，临床实践中通常采用多模态方法。先进的成像技术，如动态对比增强(DCE) MRI和动态敏感性对比(DSC) MRI，已被探索为这种诊断困境提供补充信息。然而，由于文献中报道的结果不一致，技术限制(即，到目前为止，还没有一种技术被采用作为医疗标准。脑部位置、病灶大小和病灶内出血)，以及所使用的多腔隙生理学模型的变异性。DCE-MRI的最新发展是黄金角径向稀疏并行(GRASP)成像，其特点是在整个大脑中具有更高的空间和时间分辨率，对运动和脉动伪影的鲁棒性，与以前的方法相比易于使用GRASP已经在大腺瘤患者的垂体术前作图、头颈部神经鞘瘤与副神经节瘤的鉴别、不同类型唾液腺肿瘤的鉴别以及前列腺、心脏、肝脏和乳腺成像等方面显示出了良好的效果。我们假设TP和RN在动态GRASP成像上会表现出定量增强的差异。尽管尚不完全清楚对比剂诱导的T1加权信号强度变化的生理基础，但由于有活力和高活力的微血管，TP的特征是对比剂的快速流入(洗脱)，而RN则相反，由于肉芽组织和放射性血管病变，洗脱的速度明显较慢本研究的目的是使用我们的脑转移患者注册表来检验我们的假设，这些患者接受了SRS并使用GRASP进行了多次影像学检查。

目的:

探讨纵向GRASP MRI在伽玛刀立体定向放射外科治疗(SRS)后TP与RN鉴别中的应用价值。

方法:

我们回顾性评估了2013年至2020年本院48例SRS治疗的脑转移瘤患者，这些患者在SRS治疗前和SRS治疗后至少进行了一次GRASP MRI检查。TP (n = 16)组有病理证实。RN (n = 16)组在随访时以切除组织无肿瘤证据或病灶消退得出诊断。作为参考，我们纳入了一组单独的非小细胞肺癌患者，该患者在随后的影像中表现出良好的肿瘤控制反应，且无RN (n = 16)。比较两组间归一化至上矢状窦的平均对比增强内洗斜率和洗脱斜率（ Mean contrast washin and washout slopes normalized to the superior sagittal sinus were compared between groups）。进行受试者工作特征分析以确定诊断性能。

在这项医院伦理审查委员会批准的、符合《健康保险可携带性和责任法案》(Health Insurance Portability and Accountability act)的回顾性研究中，我们纳入了2016年至2020年在我们医院接受伽玛刀SRS治疗的轴位脑转移瘤患者，这些患者在SRS之前和之后至少接受过一次GRASP治疗。在此期间，我们在放射外科登记中确定了16例经病理证实来自SRS切除术后病变的肿瘤进展的患者和16例根据手术切除组织无肿瘤迹象或影像学随访中病变消退诊断为RN的代表性患者。作为参考，我们还纳入了一组单独的非小细胞肺癌患者，他们的脑转移瘤直径≥1 cm，肿瘤控制反应良好，后续成像中没有RN。所有病例均有明确的肿瘤结节成分，据此可准确获得GRASP MRI采集和分析。没有明显实性成分的囊性病变被排除在我们的研究之外。使用Leksell伽玛刀Perfexion型或Icon型(Elekta)进行放射外科。第一次结局评估计划在2个月进行，然后在前2年每3个月进行一次。纳入研究所需的临床和影像学随访的最短时间为SRS治疗后6个月。长弛豫时间图像不匹配的瘤周斑片状强化被编码为炎症改变，然后用GRASP MRI进行评估。 TP的诊断基于切除组织的病理确认。无论是无症状或有症状的任何放射副反应作用或RN得到记录。RN的诊断是基于没有肿瘤证据的切除组织或随访时成像改变的解决方案。既往采用SRS治疗的肿瘤，在病变不断扩大、有症状性肿块效应、药物治疗难以治疗且不能进一步观察或追加SRS的情况下，应用手术切除肿瘤。RN的病理学表现是指照射后的坏死过程，而不仅仅是导致的组织损失。病理分析发现肿瘤和放射外科治疗混合影响的病例被认为是肿瘤进展的病例。

前面已经详细描述过动态GRASP成像。GRASP是一种基于连续径向星叠加k空间采样的三维梯度回波序列，采用金角方案(角增量为111.25°)[ based on continuous radial stackof-stars k-space sampling according to the golden-angle scheme (angular increment of 111.25°).]。数据采集完成后，将k-空间中的连续辐条分组到时间帧中。每帧辐条的数量可以任意选择，允许我们自定义获得的时间分辨率。利用并行成像和压缩感知原理重建数据，生成高空间分辨率的无伪影图像。使用场强为1.5T或3T的MRI系统进行GRASP成像(西门子医疗)。采集参数包括:重复时间= 3.45 ~ 6.86 ms，回波时间= 1.69 ~ 2.1 ms，翻转角度= 9°~ 12°，矩阵尺寸= 256 × 256，各向同性空间分辨率为1 mm。在相对于序列开始延迟20秒后，以4ml /s的速度静脉注射0.1 mL/kg的gadobutrol (Gadavist，拜耳先灵制药公司)。GRASP序列的采集时间为3 - 5分钟，共采集了480条辐条(范围为400-897条)。图像以每帧13条或40条辐条进行重建，结果中位时间分辨率为每帧13.93秒(范围为每帧3.75-20.14秒)。

结果:

SRS治疗后，3次随访扫描均显示进展的明显比RN的更陡峭(扫描1:0.29±0.16 vs 0.18±0.08,P =0.021;扫描2:0.35±0.19 vs 0.18±0.09,P =0.004;扫描3:0.32±0.12 vs 0.17±0.07,P =0.002)。SRS治疗后洗脱斜率无显著差异。扫描1时，SRS治疗后内洗斜率鉴别进展和RN（放射性坏死），曲线下面积(AUC)为0.74，敏感性为75%，特异性为69%;扫描2的AUC为0.85，敏感性为92%，特异性为69%;扫描3的AUC为0.87，敏感性为63%，特异性为100%。

讨论：

标准化和有效的成像工具区分肿瘤进展与辐射相关或其他治疗变化将对临床医生和放射科医生有价值。多年来，这一直是我们自己的研究重点。脑转移瘤放射外科治疗的目标之一是实现肿瘤的持久控制。肿瘤的退化和瘢痕化是理想的结果。事实上，这个残余可能是坏死的，如果去除，可能被解释为RN。临床的困境是当肿块变大时，由炎症介导的放射效应，复发性肿瘤生长，或一些组合效应。

我们的目标是开发使用标准MRI技术来区分这些诊断实体的方法，而不需要患者返回诊所进行额外的成像，从而避免额外的成本和时间。先前，该资深作者及其同事描述了将T1图像上增强的肿瘤边界与T2定义的肿瘤结节相匹配用于脑转移瘤的用法。从2013年开始，我们将GRASP DCE-MRI序列纳入我们的常规成像方案，以评估我们医院的脑转移瘤患者。

在这项回顾性纵向研究中，我们发现GRASP DCE-MRI有潜力区分SRS治疗后的脑转移瘤进展和RN，使用正常化至上矢状窦的内洗（washin）斜率作为肿瘤组织增强的无模型定量测量。我们的研究表明，根据SRS扫描后的时间，区分TP和RN的敏感性可达92%，特异性可达100%。肿瘤组织增强以快速内洗为特征，可能代表了与高动力肿瘤微血管相关的因素的组合，如新血管生成和血管通透性，而RN则表现出明显较慢的内洗随着时间的推移，这些生物和微血管过程可能发展成它们独特的模式，因此解释了后期随访扫描中特异性的增加。此外，治疗后表现出良好反应的肿瘤内洗缓慢。这一结果在随后的扫描中保持稳定。

常规模式，如标准MRI形态扫描，往往不能区分TP和RN，因为重叠的特征，如明显的病变生长，增强，和病灶周围脑水肿。许多先进的成像方式已经被研究来帮助这种区分，如DCE-MRI, DSC-MRI，计算机断层扫描灌注，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描和MR波谱。它们都显示出不同的结果和各种技术限制，阻止它们在临床实践中广泛应用。例如，DSCMRI是最常用的灌注成像技术，其空间分辨率有限，对比剂再循环的影响，易受出血、钙化和医源性物质等易感伪影的影响，所有这些都可能出现在先前治疗过的脑转移瘤患者中。DCE-MRI有潜力克服这些限制。获得的DCE-MRI数据通常使用多室药代动力学模型进行处理，最常见的是Tofts-Kermode模型，以得出定量参数，如内流转移常数(Ktrans)、血管外细胞外空间体积和血浆体积。3,11然而，这些模型很复杂，在常规临床环境中使用通常不实用，并且它们假设信号强度的变化直接由对比剂外渗到细胞外间隙引起，而不考虑血管密度和组织组成等其他因素。相比之下，无模型测量，如斜率和信号时间曲线下的面积，可能在临床上更有用。

先前的一项研究表明，基于增强的最大初始斜率，常规DCE-MRI可以区分TP和RN，敏感性为95%，特异性为78%，TP的最大初始斜率更高。由于方法上的差异，我们的研究提供了互补的结果和额外的见解。虽然先前研究的横断面队列主要包括接受手术、放疗、化疗或联合治疗方式的原发性脑肿瘤，但我们的队列仅包含专门接受SRS并具有纵向GRASP成像可用于分析的转移性肿瘤。此外，与之前的队列研究不同，我们研究中的所有TP病例都有组织病理学证实。

我们的分析的不同之处在于，我们在每次扫描中都将内洗斜率标准化至上矢状窦，作为内部控制，以考虑扫描仪采集参数、对比剂注射和患者血流动力学的变异性，而之前的分析将内洗斜率正常化至每个肿瘤ROI的峰值信号强度。与传统的DCE-MRI技术相比，GRASP成像具有几个优势，无论是一般的还是特定的脑肿瘤成像。GRASP的连续径向采样和重建过程提供了整个大脑的高各向同性空间分辨率和可调的时间分辨率，而传统的DCE-MRI技术往往限制了视野或图像分辨率，以适应多个单独的采集。与传统的DCE-MRI不同，GRASP对呼吸运动和动脉搏动的伪影有很强的抑制作用，同时还能提供均匀的脂肪抑制，这有助于在术后环境中区分脂肪、出血和手术填充物。此外，GRASP的连续数据采集消除了检查过程中可能出现的计时错误，简化了临床实施，降低了技术人员的培训要求。脑转移性SRS后的RN发生率估计在5%至25%之间。差异很大，源于不同的定义标准(影像学或组织学基础)，意识的提高，以及更高分辨率的常规诊断影像学的使用增加引起RN的主要因素包括辐射引起的血管损伤和血脑屏障的破坏或对神经胶质细胞的直接损伤和脱髓鞘发生RN的主要危险因素包括肿瘤大小和剂量、接受12Gy照射的脑实质体积、既往的辐射暴露和原发肿瘤类型。对RN的管理有差异，从无症状患者的密切随访，到有症状的患者使用皮质类固醇作为一线治疗，再到病程较长的患者使用贝伐单抗。难治性病例可能需要手术切除病灶或激光间质热治疗。一些临床医生在极少数情况下使用抗凝血剂或高压氧治疗。另一方面， TP可能需要再照射或手术切除。因此，准确、方便、无创地从肿瘤进展中鉴别RN对于任何神经肿瘤学都是至关重要的

服务以调整适当的治疗方法。从我们最初的经验来看，GRASP似乎满足了这些要求。此外，与需要1小时延迟的2阶段测试的方法(如治疗反应评估图)不同，GRASP通过在常规MRI检查中添加约6分钟的单次采集来提供即时分析此外，回顾手术切除TP的患者，如果当时使用GRASP作为诊断工具，它将在实际手术前近4个月显示进展的早期迹象。然而，这种方法还需要在更大规模的研究中进一步验证。

结论:

纵向GRASP MRI有助于鉴别转移进展与RN（放射性坏死）。

纵向GRASP DCE-MRI可能有助于区分脑转移瘤进展与RN，使用标准化内洗斜率（the normalized washin slope）作为临床可用的、无模型的组织增强模式测量。