Cell丨机器学习又一力作：科学家发现下丘脑采取不同编码模式分别执行交配和攻击行为

撰稿 | AiBrain 内容团队飘

排版 | AiBrain 编辑团队

作为刚接触科研的学生，我们多么期待一个完美的课题：激活某个脑区，行为上调；抑制同样脑区，行为下调，再结合Ca²⁺光纤记录，证明细胞电活动和行为完美耦合，done！然而多数情况大脑并不是利用这么简单的逻辑来编码行为的。相反，大脑中的神经元经常采用群体编码（population coding）的方式，是指神经元集群共同完成对特定信息的编码工作，并作为一个整体实现特定的功能。例如，编码我们整个视野内的视觉画面，需要视觉皮层数以百万计的神经元在不同的信息特征通道上（例如空间位置、朝向、对比度、空间频率、时间频率、深度、颜色等），通过群体的分工合作来实现，这种情况下，仅靠单个神经元的活动是很难解码出正确的信息的。

前人大量实验表明，下丘脑视前区（MPOA）主要负责雄性动物的交配，激活和抑制MPOA的Esr1（雌激素受体）细胞，可以分别增加和减少雄鼠的交配时间¹；相应地，下丘脑腹外侧区（VMHvl）则负责雄性攻击行为，激活和抑制VMHvl的Esr1细胞，分别增加和减少雄鼠的攻击程度²；然而利用单细胞钙成像，科学家发现MPOA存在大量Esr1细胞，其电活动可以完美对应交配行为的起止，然而VMHvl却很难找到与攻击行为直接对应的细胞。这提示下丘脑可能采取不同编码模式分别执行交配和攻击行为，但是具体机制一直是个谜团。

2023年1月5日，加州理工学院Ann Kennedy和David Anterson共同合作，在著名杂志《细胞》（Cell）上发表题目为“An approximate line attractor in the hypothalamus encodes an aggressive state”³，利用机器学习系统阐明了下丘脑MPOA和VMHvl对雄性交配和攻击行为的不同编码机制。

作者首先利用单细胞钙成像，重复了前人实验，再次证明雄性交配行为可以在MPOA找到直接对应的细胞（A），但是攻击行为在VMHvl似乎很难找到直接编码的细胞（B）。

接下来，作者利用机器学习rSLDS模型，将群体电活动降维（A），发现在前8个维度中，第一个维度（红色圆点）的下降速度（Time constant）最慢，且可以完美重现和解释单细胞钙成像的结果（B），当把入侵雄鼠加入记录雄鼠领地时，第一个维度的信号在双方互相探嗅时，略微上升；在记录小鼠对入侵小鼠骑跨时，信号接着上升；当记录小鼠攻击入侵小鼠时，信号继续上升直到高峰（C）。利用第一维度的信号幅度可以很好的区分上述三种行为（D）。

将记录小鼠的细胞活动随时间的运动轨迹呈现在前两个维度上（PC1，PC2，图中显示t0, t100, t200, t340细胞电活动所在位置），可以发现当加入第一个入侵雄鼠时，细胞活动变化较慢，当记录雄鼠对入侵小鼠表现出一系列社交行为，包括探嗅，骑跨和攻击行为时，细胞电活动迅速塌缩到与第一维度平行的负向轴位置，并不断沿着第一维度向正向轴迁移，当小鼠呈现攻击行为时，细胞电活动为第一维度最大值（A）。当加入第二只入侵雄鼠时，细胞电活动会短暂回升至初始位置（接近t0），然后又迅速坍缩在第一维度的最大值所在处（t340），这提示对于高纬度细胞电活动而言，当加入入侵小鼠，细胞会呈现比较大幅度的位置变化，随着小鼠社交行为的不断深入，细胞电活动在高纬度的位置变化趋于缓慢（A，C）。有趣的是，雄鼠的攻击程度与第一维度的下降速度有明显的相关性，攻击时间越长，第一维度的信号下降越慢（D）。

那么MPOA又是怎么编码不同程度的雄性交配行为（探嗅-骑跨-抽插）的呢？同样地，利用rSLDS模型，将群体电活动降维，发现前八个维度时间常数相同（A），以第一和第二维度为例，可以完美对应交配行为（PC1-骑跨，PC2-抽插）的起止（B）。高纬空间显示，不同交配行为是由细胞电活动在高维空间不同维度的夹角编码的（C），它们所对应的电活动轨迹在高维空间的位置变化速度虽然也有差别（D），但是不如攻击行为的区别明显（E）。

接下来的问题是，VMHvl和MPOA对攻击和交配不同编码方式，是脑区特异，还是行为特异的呢？为了回答这个问题，作者同样利用单细胞钙成像，对VMHvl的交配行为和MPOA的攻击行为分别做了rSLDS降维分析，发现VMHvl的Esr1细胞电活动没有肉眼可见的与交配行为的对应关系，而MPOA依旧可以找到完美编码攻击行为的细胞，这提示上述不同编码方式是由脑区特异性决定的。

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总结

作者提出如下模型：

在雄性小鼠的VMHvl，无论是面对入侵雄鼠的攻击行为，还是雌鼠的交配行为，均采取群体编码方式，当进行初级社交行为探嗅时，细胞电活动会迅速塌缩到低维，且随着社交行为的不断深入，细胞电活动会由低维的负向向正向轴迁移。

对于MPOA，则采取细胞特性编码模式，即雄性和雌性入侵小鼠可以分别激活特定的细胞。随着社交行为的不断深入，细胞电活动轨迹在高维所处的区间夹角逐渐变化。

在进化上为什么下丘脑不同区域会采取不同的编码方式分别对应攻击和交配行为的呢？作者提出一些有趣的解释：（1）首先攻击行为的目标是通过威慑来占领领地或者食物，攻击的目的不是打架受伤，所以动物的攻击情绪并不是连续的，可以随时被探嗅所打断。VMHvl的Esr1细胞几乎全部是谷氨酸能兴奋性神经元，这样的局部环路有利于细胞形成persistent activity，所以即便休战，细胞的电活动仍然可以维持在高兴奋状态。综上所述，VMHvl-Esr1细胞采取阶梯式电活动（由低到高）来分别编码不同级别的雄性-雄性社交行为（探嗅-骑跨-攻击）。（2）而对于交配行为，一旦开始，雄性的目标就是射精，所以探嗅-骑跨-抽插行为基本是连贯的。MPOA 的Esr1细胞基本是GABA抑制型神经元，这样的局部环路容易形成互相抑制或者去抑制，便于细胞活动的自稳定，多以一旦交配行为停止，细胞电活动可以迅速回到基线。综上所述，MPOA-Esr1细胞采取独立的电活动来分别编码不同级别的雄性-雌性社交行为（探嗅-骑跨-抽插-射精）。

Dr. Ann Kennedy (left) and Dr. David Anderson (right)

参考文献（上下滑动查看）：

1 Wei, Y.-C. et al. Medial preoptic area in mice is capable of mediating sexually dimorphic behaviors regardless of gender. Nature Communications 9, 279, doi:10.1038/s41467-017-02648-0 (2018).

2 Lee, H. et al. Scalable control of mounting and attack by Esr1+ neurons in the ventromedial hypothalamus. Nature 509, 627-632, doi:10.1038/nature13169 (2014).

3 Nair, A. et al. An approximate line attractor in the hypothalamus encodes an aggressive state. Cell 186, 178-193.e115, doi:10.1016/j.cell.2022.11.027 (2023).

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