《Acta Neurochir (Wien)》杂志 2023年1月27日在线发表美国University of Miami Health System的Carolina Benjamin，NYU Langone Medical Center的 Jason Gurewitz , Aya Nakamura ,等撰写的《先期单次放射外科治疗大型脑转移瘤-体积反应和结果。Up-front single-session radiosurgery for large brain metastases-volumetric responses and outcomes》（doi: 10.1007/s00701-023-05491-z. ）。

背景:

大型脑转移瘤(LBM)患者对多学科神经肿瘤学团队的管理提出了挑战。治疗方案包括手术、全脑放疗或大野放射治疗(WBRT)、立体定向放射外科(SRS)或这些方法的组合。

高达30%的全身性癌症患者被诊断为脑转移，其数量比原发性颅内肿瘤多10至1[25]。这部分是由于系统治疗的进步，这可以提高癌症患者的无进展和总体生存率。出现大脑转移(LBM)的患者，通常在文献中描述为最大直径≥2.5 cm或体积≥10 cm³，这对多学科神经肿瘤团队的管理提出了挑战。大的脑转移瘤可能是患者发病的重要来源，因此，为特定患者找到最佳治疗方法是至关重要的。治疗方案包括手术切除后或切除之前进行新辅助照射，全脑或大野放射治疗，立体定向放射外科(SRS)，或两者的结合。关于最佳医疗选择仍存在争议。对于伴有脑水肿或肿块占位效应的可及病灶以及神经系统快速衰退的患者，切除术是一种立即缓解症状的有效方法。然而，在癌症人群中存在多种患者因素，如高龄、医学合并症、血液病、血栓易发性和营养不良，使这些患者成为不适合手术的患者。也有一些患者症状轻微，宁愿避免开颅手术。此外，在伤口愈合所需的围手术期中断全身治疗可能对患者的整体癌症状况产生重大影响。最后，治疗可能无法通过手术接近的位于关键重要功能皮层或深部的肿瘤，且风险可接受。无论是对新诊断的还是多次治疗失败的全脑放疗(WBRT)和大野放射治疗是广泛性颅内疾病患者肿瘤控制的其他选择。然而，许多长期幸存者所经历的不可逆转的不良反应和随后的认知能力下降是有据可循的，这使得其成为一个不那么有吸引力的选择。

SRS已经越来越多地用于向靶病变提供高剂量的精确照射，同时最大限度地减少对附近关键结构的辐射作用。它提供了一种微创的方法来治疗那些可能不耐受更多侵袭性干预的患者。此外，它允许一次性（ in one sitting）同时治疗多个转移瘤。在随机试验和多中心研究中，SRS在单一治疗（ monotherapy）或联合手术或WBRT治疗较小肿瘤时控制肿瘤进展的效果已得到广泛证实。近年来，由于SRS与免疫疗法药物的协同作用，被用于肺癌和黑色素瘤等癌症的治疗，其作为独立疗法已受到欢迎。然而，其作为大型脑转移瘤（LBM）的主要方法的效果仍然存在争议。担忧和批评包括潜在的较低的肿瘤控制率，未能改善脑部受压迫，以及较高的继发于周围关键结构的辐射效应的并发症率。

最近的研究描述了SRS在2阶段或3阶段（stage）分割技术治疗大型脑转移瘤（LBM）中的应用。一种假设是，多个阶段可能是不必要的，单次放射外科可能是足够的，但目前缺乏描述单次SRS用于大型脑转移瘤（LBM）的数据。我们对肿瘤体积的变化进行了分析，以确定先期单次SRS在治疗各种主要来源的大型脑转移瘤中的效果。本研究的目的是比较单次SRS治疗与其他治疗LBM的方式，包括文献中引用的两阶段和三阶段SRS治疗的肿瘤控制率。

目的:

确定是否允许对不受（not compromised by）肿块占位效应影响的大型脑转移瘤患者进行皮质类固醇治疗后行SRS治疗作为有效的微侵袭治疗。

方法:

我们分析肿瘤体积的变化，以确定与其他治疗方式相比，单次SRS治疗大型脑转移瘤（LBM）的疗效。纳入29例接受单次SRS的全身系统性癌症和脑转移瘤(最大直径≥2.7 cm)患者。

患者群体

进行了一项机构伦理审查委员会批准的、符合HIPAA的回顾性研究。在我们前瞻性维护的接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的临床登记中，2012年1月至2018年8月期间，945名患者接受了脑转移瘤治疗。在这项研究中，患者必须满足以下纳入标准:已知有全身系统性癌症和脑转移，最大直径≥2.7 cm。如果患者是单纯的囊性肿瘤或肿瘤已被切除，则排除在外。有30名患者被确定为符合条件，但有一名患者在复查肿瘤轮廓时被审查。从2013年8月到2018年6月，29名患者接受了伽玛刀放射外科(GKRS)。由于合并症、肿瘤位置或患者-外科医生偏好，这些患者被认为是较差的手术候选人。记录患者的人口统计信息，包括年龄、性别、原发癌症诊断、随访时间、功能状态和总生存期。同时记录肿瘤的位置、侧边和体积等特征。最后记录靶体积、边缘剂量、最大剂量、覆盖范围等治疗特征。表1总结了患者和肿瘤的特征。患者个体及肿瘤特征见表2。

放射治疗技术

体积测算

所有磁共振成像的层厚均小于或等于1毫米。对于伽玛刀放射外科时的肿瘤体积，用GammaPlan提供的体积测量。在随后的随访成像中，首先在每个层面上勾画出肿瘤区域，精确计算体积。然后，将每个层面上的肿瘤面积乘以层厚，并将所有结果相加。测量对比增强后的T1序列。用初始SRS治疗前体积减去随访时的体积(1-2个月、3-5个月、6-8个月、最终随访大于8个月)计算体积变化。然后计算肿瘤体积变化百分比。如果患者在一个时间段内有一次以上的随访，则使用最近的随访量。根据体积变化，将患者分为完全缓解(体积减少100%)、部分缓解(体积减少至少30%)、进展性疾病(体积增加至少20%)或疾病稳定(体积既没有显著缩小以符合部分缓解，也没有足够增加以符合进展性疾病)。所有随访均获得临床评估。个别随访情况见表2。

结果:

在29例患者中，69%的患者患有肺癌、黑色素瘤或乳腺癌。中位初始肿瘤大小(最大直径)为32 mm(范围28-43)，中位初始肿瘤体积为9.56 cm³(范围1.56-25.31)。中位边缘剂量为16Gy(范围12-18)。中位最大剂量为32 Gy(24-36)。与SRS治疗前相比，1-2个月成像时肿瘤体积平均减少百分比为55%，3-5个月成像时肿瘤体积平均减少百分比为58%，6-8个月成像时肿瘤体积平均减少百分比为64%，>8个月时肿瘤体积平均减少百分比为57%;。SRS治疗后无立即的不良事件发生。SRS治疗后皮质类固醇的中位使用时间为21天。放射外科治疗后的中位生存期为15个月。

图1. T1对比增强后轴位(a - d)、矢状位(E)和冠状位(F)图像显示2.9×3.4×3.2-cm蚓部肺腺癌转移瘤伴血管源性水肿，最大直径34 mm，总体积14.1 cm。

图2.单期放射外科计划，由11个等中心组成，分别采用4-、8-和16-mm准直。肿瘤边缘剂量在50%等剂量线上为15 Gy。

图3. 6周(A-C)、4个月(D-F)和6个月(G-I)的轴位、矢状位和冠状位T1对比后MRI图像。6周时，体积缩小至7.8 cm³(体积比原始体积减少55.5%)。4个月时，体积缩小到9.6 cm³(体积比原来减少了67.8%)。6个月时，体积缩小至9.8 cm(体积比原体积减少69.7%)。

图4。T1对比后轴位(A - D)、矢状位(E)和冠状位(F)图像显示4.3×3.0×3.6-cm小细胞肺癌左侧颞下叶转移，最大尺寸为43 mm，体积为22.5 cm。

图5。单次放射外科计划，包括14个等中心，使用8-和16-mm准直器。肿瘤边缘剂量在50%等剂量线上为13 Gy。

图6。6周时轴位(A-D)、矢状位(E)和冠状位(F) T1对比后MRI图像。体积缩小到21.33 cm(体积比原体积减少94.7%)。

图7 T1对比后轴位(A - D)、矢状位(E)和冠状位(F)图像显示双叶状、出血性基底神经节黑色素瘤转移，最大尺寸为34 mm，体积为7.9 cm3。

图8。单阶段放射外科计划，由12个等中心点组成，分别采用4-、8-和16-mm准直其。肿瘤边缘剂量为15Gy，按50%等剂量线，属安全选择。

图9。4周(A-C)、2个月(D-F)和4个月(G-I)的轴位、矢状位和冠状位T1对比后MRI图像。4周时，体积缩小至4.5 cm³，体积减少了57.1%。2个月时，体积缩小至6.1 cm³(体积比原来减少了77.6%)。4个月时，体积缩小至6.73 cm³(体积比原体积减少85.7%)。

讨论

鉴于数据显示，三阶段和两阶段放射外科作为单一治疗在提供肿瘤控制方面都是有效的，并且似乎相对安全，我们进一步分析了先期单次放射外科在治疗大型脑转移瘤（LBM）中的作用。我们的数据与发表的数据一致。在所有三个成像区间，90%或更多的患者病情恶化或稳定。在最初的成像(1 - 2个月之间)，没有患者表现出进展性疾病。在第二次成像间隔(3至5个月)和第三次成像间隔(6至8个月)时，1例患者出现进展。在长期随访成像(大于8个月)中，2例患者病情进展。这与中位随访17.5个月的局部控制率为88%或更高相关，表明单次SRS治疗在局部肿瘤控制率方面是有效的。Angelov等在对54例最大直径≥2 cm脑转移瘤患者进行两阶段SRS治疗的回顾性研究中发现了类似的结果。在他们的系列研究中，他们估计6个月的累积进展发生率为12±4%，对应于局部控制率约为88。

2009年，Higuchi等发表了他们对LBM进行三阶段SRS治疗的经验。在他们的系列研究中，43名患者接受了30Gy的三种剂量，中间间隔2周。他们发现，在进行第二和第三次分割时，肿瘤体积分别减少了18.8%和39.8%。12个月无肿瘤复发率为80.7%，提示这是LBMs的充分的替代治疗。Hasegawa等随后进一步评估了多阶段(三个阶段)GKRS治疗，结果相似(12个月无进展生存率为80%)。根据这些数据，Yomo等进行了一项前瞻性研究，前瞻性地分析了两阶段GKS治疗对LBM的作用，以确定一种较少分阶段的治疗方法的疗效和局限性。他们在间隔3-4周的两阶段分割中对27名患者的28个病灶进行了20-30 Gy的治疗。他们发现6个月时局部控制率为85%，6个月时总生存率为63%。平均KPS实际改善，提示两阶段GKS治疗对局部肿瘤控制和神经症状改善均有效。在接受治疗的28例肿瘤中，2例患者需要开颅术，3例患者需要重复放射外科，3例患者死于局部进展。这就提出了一个问题，即减少分次数量的风险是否与收益相匹配。最近，Serizawa等进行了一项回顾性病例匹配队列研究，比较了212例接受两阶段GKS和三阶段GKS治疗的患者，解决了这个问题。他们发现在中位生存期、总体生存期、肿瘤进展、神经死亡和与辐射相关不良事件方面没有统计学上的显著差异。

对GKRS治疗LBM的批评是放疗可能导致反应性脑水肿和随后的神经功能恶化。在我们的研究中，所有在治疗前MRI上表现为血管源性脑水肿的患者(69%)在治疗前都给予了皮质类固醇，所有患者治疗当天都接受了单次高剂量皮质类固醇。Lee等回顾性分析了109例接受单次GKS治疗的119个LBM(中位体积16.8 cm³)患者，以了解可能影响肿瘤控制和脑水肿反应的因素。100例患者在GKS治疗之前接受了皮质类固醇治疗。66%的患者瘤周脑水肿减少，18%的患者瘤周脑水肿保持稳定，16%的患者瘤周脑水肿恶化。作者发现，既往未接受全脑放疗的小细胞肺癌患者的肿瘤控制率和脑水肿减少明显较高。此外，有单发转移瘤、KPS评分较高、既往无放射外科或WBRT的患者在GKS治疗后更有可能减少皮质类固醇的使用。在我们的患者群体中，治疗前的类固醇可能有助于减少脑水肿，并且可以系统地应用于适当的患者以防止并发症。我们还注意到，单次SRS治疗后，只有55%的患者因症状需要类固醇。这些患者中的大多数(88%)在类固醇(每日16毫克地塞米松，逐渐减少)治疗后神经功能良好。在SRS治疗后需要类固醇的患者中，大多数(81%)能够在不到1个月的时间内停用类固醇。类固醇的剂量和短的持续时间可以防止长期服用高剂量类固醇的不良反应。此外，使用类固醇并不排除患者在我们医院接受免疫治疗，而开颅手术可能会导致治疗延迟。

在LBM治疗中采用的另一个概念是术前新辅助SRS (naSRS)。Asher等描述了他们在单剂量SRS治疗前瞻性试验中的经验，1-2天后(范围0-17天)进行手术。在他们的队列中，中位最大直径为3.04 cm，中位体积为8.49 cc。naSRS的理论优势是降低了手术时局部肿瘤扩散的风险。虽然没有发现围手术期或手术并发症，但有理由认为手术是不必要的。中位KPS为90，表明基线神经功能满意。由于这些患者不需要手术来快速缓解脑压迫，他们本可以单独使用SRS治疗，且控制率相当。作者没有评论手术后进行系统治疗的时间长度。在本队列的8例复发患者中，有5例接受了第二次手术。第二次治疗的原因没有具体说明。其次，这可能导致系统治疗的暂时中断，这可能不利于转移性癌症患者的医疗。

2017年，Prabhu等人通过回顾性方法进一步探讨了这一问题，分析了223例LBM患者(在他们的研究中定义为≥4cm³)，这些患者要么单独接受SRS治疗，要么术前SRS合并手术，要么术后SRS合并手术。在他们治疗的肿瘤中，30%采用单次SRS作为主要治疗方法。其余患者在切除术前后接受SRS治疗。他们将术前和术后的SRS患者分组进行分析。对这项研究的一个批评是，单独SRS组与SRS组和手术组之间的肿瘤体积有统计学上的显著差异(中位数，5.9 cm³ vs 9.6 cm³, P<0.001)。这可能会混淆他们的结果，即SRS治疗和手术组的局部复发率明显低于单独SRS组的。此外，他们发现手术和SRS治疗显示出明显较长的总体生存期(中位15.2个月对10个月)。在分析总体生存期时，重要的是要考虑到良好的手术候选人患者固有的较好的基线和可能更可控的全身疾病负荷，因此可能不会因进行全身治疗而受到损害。这对那些倾向于活得更久的病人产生了选择偏差。来自上述多项研究的明确数据支持放射外科是包括脑转移瘤在内的转移性疾病的有效治疗方式。我们的研究在体积缩小、局部肿瘤控制率和总体生存率方面显示了类似的结果。然后问题转移到手术的安全性上。有趣的是，Prabhu等人发现术后SRS与术前SRS或单独SRS相比，1年放射性坏死率显著增加(22.6% vs 5% vs 12.3%;P<0.001)。在我们的研究中，只有一名患者在最初的治疗后数年发生与辐射相关囊肿。在注意到疾病进展的患者中，这归因于肿瘤生长，而不是放射性坏死。我们的发现受到一些患者随访时间短的限制。

肿瘤体积减少的百分比和局部肿瘤控制率表明单阶段SRS治疗作为LBM的先期单独治疗是有效的（an up-front stand-alone treatment of LBMs）。它需要良好的神经病学基线，没有急性进展性症状。需要无论是开颅或随后的放射治疗等进一步的治疗的可能性是低的。所有患者在SRS治疗当天接受大剂量地塞米松治疗，但只有一半患者在SRS治疗后出现症状性水肿。大多数患者在不到一个月的时间内停用了类固醇。最后，中位生存期为15.2个月，与之前的研究相比较为有利。两例因神经系统原因死亡的患者为黑色素瘤患者，并伴有多发性颅内出血性转移，最终导致颅内压升高和脑疝。在这两名患者中，CT扫描显示了这些发现，并证实治疗后的LBM不是他们神经系统死亡的唯一罪魁祸首（the sole culprit of their neurologic demise），但这是继发于引起颅内压升高的多发性出血性病变。虽然30天死亡率为0%，60天死亡率为4%，90天死亡率为11%，但大多数患者死于全身性疾病进展。在生存预期有限的人群中，在开颅手术后中断全身治疗可能会对生存产生不利影响。

本研究的局限性包括回顾性、样本量有限、随访时间短。所有患者均在单一机构接受治疗，患者群体可能反映转介偏见（ refect referral biases）。此外，治疗医师的经验和舒适度可能影响了那些认为有资格接受单次SRS治疗的人。有限的样本量不允许进行亚组分析;特别相关的可能是全身治疗的效果，边缘剂量，或肿瘤位置。在我们的队列中，接受低剂量治疗的肿瘤往往位于明确的位置，但样本量不够大，无法进一步区分肿瘤反应。

结论:

初始大剂量皮质类固醇治疗后及时单次SRS是治疗大的脑转移瘤(定义为≥2.7 cm)患者是安全有效的方法。

对于一组未受肿块占位效应影响并伴有相关症状的患者，皮质类固醇治疗后再进行SRS治疗，可对大的脑转移瘤(定义为≥2.7 cm)进行有效的微创治疗。先期单次SRS治疗允许有效的治疗和即时医院内开展全身系统治疗，以及神经功能的保护。单次SRS治疗后肿瘤体积和相关脑水肿的减少也可以，无论是在剂量还是持续时间方面，降低治疗后对类固醇的需求。