DIPG通常发生在学龄儿童，但也可以发生在青少年和年轻人。本研究的目的是描述在DIPGR登记的年龄≥10岁的DIPG患者的临床、影像、病理和分子特征。

纳入在DIPGR登记的年龄≥10岁，经影像学诊断为DIPG的患者。主要研究终点是总生存期（OS），分为长期生存（LTS，≥24个月）和短期生存（STS，<24个月）。在1010例患者中，208例（21%）确诊为DIPG时年龄≥10岁；共152例患者符合条件，中位年龄为12（10-26.8）岁。中位OS为13（2-82）个月，1、3和5年OS分别为59.2%、5.3%和3.3%。其中18/152（11.8%）例患者为LTS，表现为年龄较大（P<0.01），且症状持续时间较长（P<0.01）。50例（33%）例患者接受了活检和/或尸检，H3K27M（H3F3A或HIST1H3B）、TP53、ATRX和ACVR1突变/基因组改变的发生率分别为77%、61%、33%和6%。18例检测IDH1的患者中有2例为IDH1突变，其中1例为LTS。H3突变与否与生存率无显著相关性。

通过本研究发现，年龄≥10岁的DIPG患者，中位生存期为13个月。与STS的患者相比，LTS的患者常表现为确诊时年龄较大且具有更长的症状持续时间。该人群ATRX突变率高于一般的DIPG人群。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 655–664, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab188

伏立诺他（辛二酰苯胺异羟肟酸，一种口服组蛋白去乙酰化酶抑制剂）在新诊断为弥漫性脑桥脑胶质瘤（DIPG）的儿童中治疗作用的I/II期临床试验在儿童肿瘤学组（COG）中进行。

本研究着重于明确1.确定放射治疗同时给予伏立诺他的推荐剂量（RP2D）；2.记录放疗后继续使用伏立诺他作为维持治疗的毒性；3.通过将进展或死亡风险与过去COG试验的历史模型进行比较来确定该方案的有效性。本研究表明对于新近诊断为弥漫性内源性脑桥胶质瘤的儿童，伏立诺他联合放疗，以及维持性伏立诺他治疗都是可以良好耐受的。同时伏立诺他联合放疗，随后采用维持性伏立诺他治疗并不能改善新诊断的固有脑桥胶质瘤患儿的预后。尽管这种新组合具有良好的耐受性，但与历史数据相比，该方案并没有提高患者的生存期。我们的结果表明，使用HDAC抑制剂伏立诺他单药治疗弥漫性固有脑桥胶质瘤的儿童临床价值有限，因此未来类似药物的试验应重点探索联合治疗。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 5, May 2022, Pages 821–833, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab245

弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）获取组织困难，临床影像学仍然是疾病诊断的主要手段。区分DIPG和其他脑桥肿瘤的影像学特征对预后判断和治疗决策至关重要。分析在IDIPGR登记有组织病理学和/或影像学资料的病例数据。由两名神经放射科医生对脑MRI进行中央影像学诊断。非DIPG影像学特征包括非桥脑起源、桥脑受累＜50%、局灶性外生、边界清晰和/或明显的弥漫受限。

作者在在286例活检和/或尸检病理患者中，23例（8%）组织学诊断与DIPG不一致，最常见的是非弥漫性低级别胶质瘤和胚胎性肿瘤。在569例接受中央影像学诊断的患者中，40例（7%）诊断为非DIPG，疑似其他诊断。联合分析包括151例经组织病理学检查和中央影像学诊断的患者。在77例影像学诊断为DIPG的患者中，76例（99%）的组织病理学诊断与DIPG一致，为浸润性II-IV级胶质瘤。57例具有非常规影像学特征，但考虑诊断为DIPG的患者中，55例（96%）的组织病理学诊断与DIPG一致。在17例包含一项非DIPG影像学特征的患者中，8例（47%）患者的组织病理学诊断与DIPG不一致（其余患者因非脑桥肿瘤来源而被排除）。中央影像学诊断与组织病理学诊断之间具有显著的相关性（p＜0.001），而且是总生存期的预后指标。该研究证实了中央神经影像学诊断在确诊DIPG中的准确性和重要性。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1150–1163, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab300

在小儿脑肿瘤中，弥漫性中线胶质瘤（Diffuse midline gliomas，DMG），H3K27M突变，包括弥漫性桥脑胶质瘤（Diffuse intrinsic pontine glioma，DIPG）的预后较差。作者既往的研究发现GD2-CAR T细胞在体内表现出对DMG H3K27M突变的显着抗肿瘤活性，但需要多联合治疗模式提高疗效。在本研究中，作者对DMG/DIPG及其他儿童高级别胶质瘤中的GD2表达进行分析，并尝试鉴定可增强GD2-CAR T细胞抗肿瘤功效的化合物。

本研究采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织标本和原代细胞系中GD2的表达，并筛选42种激酶抑制剂与GD2-CAR T细胞的组合。应用多种方式研究所选化合物对DIPG细胞死亡及CAR T细胞功能的影响。首次证明GD2在DMG/DIPG和pHGG组织样品中异质但广泛表达。证明了靶向IGF1R/IR与GD2-CAR T细胞组合具有改善抗肿瘤功效的潜力。特别是双重IGF1R/IR抑制剂linsitinib可促进肿瘤细胞死亡并增强GD2-CAR T细胞抗肿瘤活性，为将来IGF1R/IR抑制剂作为GD2-CAR T细胞治疗佐剂的转化开发提供了强有力的理论基础。

通过研究作者发现，DMG患者血浆和脑脊液中cf-tDNA序列的可行性和临床用途，可以用来补充影像学监测。随着时间的推移，VAF的变化模式在与持续缓解、预测进展以及可能识别假性进展和假性缓解相关方面显示了临床应用价值。脑脊液和血浆样本中的H3.3K27M VAF的“VAF delta”变化与无症状生存期（PFS）的延长相关，脑脊液中cf-tDNA对H3K27M检测的敏感性高于血浆。CSF VAF降低的非复发患者的无进展生存期较长；血浆VAF降低患者表现出相似的趋势。在8/16例（50%）血浆和5/11例（45.4%）脑脊液中，VAF“峰值”的出现要早于肿瘤进展的影像学诊断，平均在影像学进展前1~3个月，血浆和脑脊液VAF峰值就已经出现。在DMG患者中，使用cf-tDNA监测观测VAF的峰值，可能使临床医生通过更密切的间隔随访或更早调整治疗。未来使用Ommaya囊收集脑脊液可提高多次收集脑脊液的安全性和可行性。

通过本研究，作者证明了DMG患者的血浆和脑脊液中cf-tDNA持续监测的可行性和潜在用途，以弥补影像学证据在发现时间上的不足。随着时间的推移，H3K27M的VAF变化模式在预测进展和持续缓解以及可能的假性进展和假性缓解的方面显示了临床应用价值。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1438–1451, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac041

儿童弥漫性中线神经胶质瘤（DMGs）是一种不可治愈的儿童癌症。依米立酮ONC201在DMG的一组病例中显示出早期临床疗效。然而，ONC201及其衍生物ONC206的抗癌机制尚未得到充分的描述。本文DMG模型包括初级人体外（=18）和体内（小鼠和斑马鱼）模型，以及患者（=20）冷冻和FFPE标本。使用硅ChemPLP和体外热位移试验来评估药物-靶点的作用。在斑马鱼模型中评估了药物毒性和神经毒性。海马XF细胞水细胞应激试验、MitoSOX和TMRM分析，以及电子显微镜成像用于评估代谢特征。使用大细胞和单细胞rna测序来抑制细胞谱系分化和药物改变途径。ONC206在早期体外和体内的效力可能是由于与ONC201相比，它对ClpP具有更高的结合亲和力。此外，RNA谱显示了每种药物诱导的基因表达差异）（图6。药物联合用药引起了代谢、氧化应激反应和细胞凋亡相关通路的最强上调。当假设不同的药物靶点（ZIP，Bliss算法）时，我们的计算支持ONC201/6组合在所有测试细胞系之间的协同作用。相反，假设相同的药物靶点（Loewe）导致ONC201/6组合之间的可加性。有趣的是，抑制基质显示出抑制的非线性增加，这可能提示了协同作用而不是可加性。文章数据表明，ONC206和ONC201/206组合具有优越的使用效率，并且在体内模型中具有良好的安全性。本文提出的观点值得进一步研究ONC201/6组合治疗的临床应用，重要的是，它已经为ONC206在新诊断的DMG儿童中的1期临床试验奠定了基础（NCT04732065）。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1598–1608, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac037

肿瘤横断面测量是传统的临床试验终点。然而，体积测量可以更好地评估肿瘤生长。我们确定了相关性，并比较了横断面和体积测量的疾病进展（PD）在DIPG患者中的预后影响。

从国际DIPG注册研究中提取影像和临床资料。采用mint Lesion™软件进行手动勾画，测量肿瘤体积和数据截面测定（CP）。采用线性回归分析CP与PD体积（分段和椭圆体模型）阈值的相关性。界标分析确定了放疗（RT）后1个月、3个月、5个月、7个月和9个月时，根据CP和体积测量结果，PD和非PD患者之间的生存差异（log-rank）。通过Cox回归计算这些时间点后的生存风险比（HR）。结果显示，46例患者共312张MRI图像纳入分析。与之前最小测量值相比，CP增加25%而不是40%（球形模型外推）（PD）与分段体积增加30%（R2=0.710）相关。CP判定的PD能够预测放疗后1个月的生存率（HR=2.77），但不能预测其他时间点的生存率。分段体积（40%）判定的PD可预测所有成像时间点的生存（HR=2.57、2.62、3.35、2.71、16.29），30%阈值判定的PD可预测1、3、5、9个月的生存（HR=2.57、2.62、4.65、5.54）。与椭圆体体积相比，分段体积显示出更好的生存相关性。在大多数时间节点，PD的分段体积评估与生存率的相关性优于CP或椭圆体体积。在DIPG中，半自动肿瘤体积测定可能是更准确且与预后相关的疾病负担指标。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1700–1711, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac093

H3K27M-突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见但致命的肿瘤，最常见于儿童期，大多数儿童在确诊后一年内死亡。虽然对这种肿瘤的表观遗传学基础的理解逐步深入，但仍然缺乏有效的靶向治疗。本文的研究目的是为了确定H3K27M突变DMG中相关的分子病理和治疗靶点。此外，作者通过收集患者来源的H3K27M突变DMG细胞系文库，以细胞活力作为结果，筛选了FDA批准或临床试验的药物文库。并使用来自活检或尸检的患者标本、患者来源的细胞系、基因敲除和小分子抑制剂以及患者来源的异种移植物来验证临床相关性和重要的作用机制。

Liang等人研究发现激酶抑制剂对H3K27M突变DMG细胞有很高的毒性，其中STAT3抑制剂在体外表现出强大的细胞毒性；同时他们揭示了一种活化形式的STAT3-磷酸酪氨酸705 STAT3（pSTAT3），在H3K27M突变细胞系和临床标本中选择性的活性上调；CRISPR/Cas9敲除、shRNA或小分子抑制对STAT3的抑制降低了体外培养细胞的活力，并部分恢复了多梳抑制标记H3K27me3的表达，表明该标记在H3K27M突变体DMG中通常是丢失的；推定的STAT3调节基因在H3K27M敲除的DMG细胞系中富集，表明K27M突变细胞中STAT3信号的相对增加；用WP1066（一种目前临床用于小儿脑肿瘤的STAT3途径抑制剂）治疗患者来源的颅内异种移植物，导致肿瘤生长停滞，并增加了总生存率；最后，H3K27M突变型DMG患者的循环血浆细胞外小泡中检测到pSTAT3（Y705）。

儿童高级别胶质瘤预后差，传统多模式结合的治疗方案亦未使患者显著获益。随着BRAF抑制剂和MEK抑制剂在临床的广泛使用，关于儿童高级别胶质瘤的分子靶向治疗方案越来越多样化，但是目前关于小分子抑制剂靶向治疗。本文作者通过一项多中心的回顾性研究，纳入了19例BRAF突变的儿童高级别患者，这些患者均经过初步的BRAF抑制剂或者MEK抑制剂治疗。入组患者的平均年龄是11.7岁，手术组织均经病理学确诊为BRAF突变的高级别胶质瘤，其中8名患者给予BRAF抑制剂单药治疗，剩余11名患者给予BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗，通过对入组患者进行长达6年的随访，经过小分子靶向抑制剂治疗的患者，其3年PFS为65%，3年OS为82%，治疗效果显著优于传统治疗方案。这一回顾性研究的结果为BRAF突变的儿童高级别胶质瘤患者提供了新的治疗方向，以上研究结果将作为儿童肿瘤前瞻性研究ACNS1723临床试验的重要基础。

年龄≤36个月的弥漫内生型脑桥胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）患儿的长期生存率（overall survival，OS≥24个月）较高。了解这一人群的不同特征对于改善结局至关重要。本研究纳入国际DIPG注册研究（IDIPGR）中确诊时≤36个月且经中心影像学证实的患者。分析其临床表现、病程、影像学、病理及分子遗传学特点。结果表明，在IDIPGR的1183例患儿中，40例符合入组条件，其中位年龄为29个月。中位OS为15个月。12例（30%）为长期存活患者，其中3例（7.5%）生存期≥5年。8例未治疗患者的中位OS为2个月。被纳入登记系统但因集中放射学复查或组织诊断而被排除出本研究的患者的中位OS为7个月。除1例长期存活患者外，其余长期存活者均接受了放疗。32例接受治疗的患者中，1、2、3、5年OS率分别为68.8%、31.2%、15.6%、12.5%。长期存活患者症状持续时间较长（P=0.018）。影像学特征不能预测预后。分别有18例（45%）和10例患者获得了组织和基因组数据。在已知H3K27M状态的9例患者中，6例存在突变。

综上所述，年龄≤36个月患儿中长期存活患者明显增加，其中位OS为15个月；92%的长期存活患者接受了放疗。未接受治疗患儿的中位OS为2个月，接受治疗患儿的中位OS为17个月。长期存活患者症状持续时间较长。被排除研究的患者OS较低，这与≤36个月DIPG患儿预后较好的原因是误诊的假设相矛盾。

MRI测量肿瘤负荷是小儿脑肿瘤反应评估的重要组成部分。研究者开发了一种全自动评估方法，用于分割儿科高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和软脑膜播散性肿瘤，并进一步开发了用于肿瘤二维和体积尺寸测量的自动算法。

术前和术后队列以4:1随机分为实验组和对照组。开发3D U-Net神经网络，在T1增强图像和T2/FLAIR图像上自动分割肿瘤。根据RAPNO（儿科神经肿瘤学反应评估）标准，使用AutoRAPNO确定最大二维直径的乘积。将AutoRAPNO结果与独立进行评估的2位专家评估员（人工评估）的结果进行比较。

研究共纳入794例患者的794份术前MRI和122例患者的1003份术后MRI。结果发现术前、术后自动预测和手动分割（人工评估）体积之间的一致性非常好，2个术前模型的组内相关系数（ICC）分别为0.912和0.960，2个术后模型的ICC分别为0.947和0.896。预测分割的AutoRAPNO分数与基于手动分割的手动计算分数之间存在高度一致性（评估者2 ICC=0.909；评估者3 ICC=0.851）。最后，对于多发性病变的MRI AutoRAPNO的表现在可重复性方面优于人工评分。

髓母细胞瘤（MB）是一种异质性疾病，肿瘤细胞和相关免疫细胞参与疾病进展。作者为确定肿瘤细胞和免疫细胞多样性对患者样本和动物模型中MB生物学的影响。为了更好地描述MB中的细胞异质性，作者使用单细胞RNA测序、免疫组织化学和转录组数据来分析患者样本和儿童MB亚组动物模型中的肿瘤和免疫细胞群体。作者确定了MB免疫细胞浸润的谱系，其中包括重现发育相关神经元修剪和抗原呈递的髓样细胞亚群。匹配人类样本的MB细胞多样性反映在特定亚组的MB小鼠模型中。这些发现可以更清楚地了解构成MB微环境的各种肿瘤和免疫细胞亚群。

MB细胞异质性使治疗进展复杂化。本研究对MB中的单细胞群进行了表征，并在影响分类模式的分子亚群中识别了新的祖细胞和分化细胞群。这项研究明确地以MB为单位绘制了免疫细胞群图，显示了髓样细胞的显著存在和多样性。此外，该研究还将MB小鼠模型与人类肿瘤进行了比较，以验证这些模型的真实性。

Polo样激酶1（PLK1）基因是一种调控细胞周期和增殖的致癌基因，目前已在临床前实验中认作为新型的肿瘤治疗靶点。Onvansertib（亦称为PCM-075）是一种新型的PLK1口服抑制剂，已在多种癌症中表现其抑制肿瘤生长的作用，本研究为进一步明确onvansertib单药治疗或联合放疗对MYC扩增的Group3型髓母细胞瘤的疗效。本研究利用Crispr-Cas9文库筛选髓母细胞瘤增殖的必需基因，并在患儿临床样本中利用免疫组化芯片检测PLK1的蛋白表达。通过体外实验检测Onvansertib对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响，并通过原位成瘤实验明确单药治疗及药物联合放疗的治疗效果。

研究结果表明，PLK1在G3型髓母细胞瘤中过表达。体外实验表明onvansertib可在较低摩尔浓度抑制肿瘤细胞增殖，可抑制肿瘤细胞增殖、干细胞自我更新，诱导G2/M停滞。体内实验结果表明onvansertib与放疗相结合可增加肿瘤细胞DNA损伤，诱导细胞凋亡，联合治疗组小鼠的荷瘤体积增长明显减缓。

基于以上结果，研究人员认为onvansertib作为一种新型口服PLK1抑制剂，可抑制MYC扩增的G3型髓母细胞瘤增殖，增强其放疗敏感性，onvansertib可作为单药和/或联合放疗，成为治疗该亚型髓母细胞瘤的治疗手段之一。

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤之一，其当前一线疗法仍为最大范围安全切除辅助化疗及颅脑-全脊柱放疗，目前的治疗只能治疗部分亚型的髓母细胞瘤患者，且预后差。Group3型髓母细胞瘤通常伴有MYC扩增，表达高水平MYC的患者5年生存率低于30%，因此亟待需要更有效的治疗方法治疗该类患者。

Polo样激酶1（PLK1）基因是一种调控细胞周期和增殖的致癌基因，目前已在临床前实验中认作为新型的肿瘤治疗靶点。Onvansertib（亦称为PCM-075）是一种新型的PLK1口服抑制剂，已在多种癌症中表现其抑制肿瘤生长的作用，本研究为进一步明确onvansertib单药治疗或联合放疗对MYC扩增的Group3型髓母细胞瘤的疗效。本研究利用Crispr-Cas9文库筛选髓母细胞瘤增殖的必需基因，并在患儿临床样本中利用免疫组化芯片检测PLK1的蛋白表达。通过体外实验检测Onvansertib对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响，并通过原位成瘤实验明确单药治疗及药物联合放疗的治疗效果。

研究结果表明，PLK1在G3型髓母细胞瘤中过表达。体外实验表明onvansertib可在较低摩尔浓度抑制肿瘤细胞增殖，可抑制肿瘤细胞增殖、干细胞自我更新，诱导G2/M停滞。体内实验结果表明onvansertib与放疗相结合可增加肿瘤细胞DNA损伤，诱导细胞凋亡，联合治疗组小鼠的荷瘤体积增长明显减缓。

基于以上结果，研究人员认为onvansertib作为一种新型口服PLK1抑制剂，可抑制MYC扩增的G3型髓母细胞瘤增殖，增强其放疗敏感性，onvansertib可作为单药和/或联合放疗，成为治疗该亚型髓母细胞瘤的治疗手段之一。

本研究对象为2002年至2016年间在马萨诸塞州总医院接受质子RT治疗的178名儿童髓母细胞瘤患者，患者曾接受手术、放疗和化疗。使用Kaplan-Meier方法评估无事件生存率（EFS）、总生存率（OS）和局部控制情况。评估脑干损伤和继发恶性肿瘤的累积发生率。

中位随访时间为9.3年。159名患者（89.3%）接受了全切除术（GTR）。全队列、标准风险（SR）组和中/高危（IR/HR）组患者的10年生存率分别为79.3%、86.9%和68.9%。全队列、SR组和IR/HR组的10年EFS分别为73.8%、79.5%和66.2%。GTR/近全切除（NTR）患者的10年EFS和OS分别为75.3%和81.0%，而次全切除（STR）患者的10年EFS和OS分别为57.7%和61.0%。在单变量分析中，IR/HR组状态与EFS较差相关，而组织学为间变性和IR/HR组状态均与OS较差相关。继发性肿瘤和脑干损伤的10年累积发生率分别为5.6%和2.1%。

在这项儿童髓母细胞瘤队列研究中，质子RT是有效的，并且疾病预后与历史上接受过光子治疗的队列具有可比性。有效随访表明，该队列中继发性恶性肿瘤和脑干损伤的发生率较低。

作者团队在一项临床III期试验中，描述随母细胞瘤（MB）临床风险和SJMB03分子亚型的进展模式。本研究收纳155例新诊断为MB的儿童患者，接受了前瞻性多中心III期辅助放疗（RT）和剂量密集化疗联合自体干细胞移植治疗。根据临床靶体积为1cm，累积剂量为55.8 Gy，进行适形放疗，头颅椎骨放疗至23.4 Gy（平均风险，AR）或36-39.6 Gy（高风险，HR）。同时使用450K DNA甲基化测定亚组。对肿瘤进展进行解剖分类（原发部位衰竭（PSF）+/-远处衰竭（DF），或单独的DF）和剂量学分类。

根据试验结果作者发现，适形原发部位放疗后PSF的低发生率与之前使用较大原发部位或后颅窝增大容积的研究相当。髓母细胞瘤不同分子亚群的不同空间疾病分布对局部和远处失败模式有相应的影响。改良的分子风险分层能够识别局部和后颅窝低风险患者的亚群，以及转移性失败患者，这可能有助于未来研究中放射治疗靶向的创新。而在失败风险仍然很高的分子定义的亚组中，应考虑重新评估治疗策略。

本研究拟通过体内外实验探索BMI1抑制剂联合MAPK/ERK抑制剂在BMI1High;CHD7Low型G4 MB患者中的治疗潜能，阐明CHD7-BMI1-MAPK轴在髓母细胞瘤发生发展中的分子机制。研究结果表明，联合使用BMI1抑制剂（PTC-209）和MAPK/ERK抑制剂（PD325901）可在体外抑制BMI1High;CHD7Low型髓母细胞瘤细胞的生长。当CHD7表达时，BMI1可特异性结合MAPK调控基因。细胞实验及小鼠原位成瘤模型证明，联合抑制剂可调控CHD7-BMI1-MAPK轴抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。利用前期测序数据，研究人员发现BMI1High;CHD7Low型G4 MB患者中ERK1/ERK2磷酸化水平异常增高，这提示存在该类分子特征的髓母细胞瘤患者可能可通过此类治疗方法获益。

当前分子检测已广泛应用于髓母细胞瘤的诊断与分型，该研究结果提示BMI1High;CHD7Low特征可作为一种生物标志物，来判断G4 MB患者能否从BMI1和MAPK/ERK抑制剂中获益，为更好进行分子靶向治疗提供一种新的思路。

肿瘤内异质性与转移、对治疗的抵抗和癌症复发密切相关。原癌基因MYC的扩增在单细胞水平上表现出显著的异质性，并与高危髓母细胞瘤的预后较差相关。本研究的目的是确定MYC驱动和非MYC驱动的髓母细胞瘤细胞之间克隆间串扰的相关性。作者使用荧光原位杂交、单细胞转录组学和免疫组化、体外等基因细胞模型、非靶向蛋白质组学、基于质谱的代谢产物定量、HUVECs管形成测定和原位体内实验来研究髓母细胞瘤中的克隆间串扰。发现，MYC驱动的细胞释放乳酸脱氢酶A促进转移、播散和生长，而非MYC驱动细胞分泌DKK3促进肿瘤血管生成。通过乳酸脱氢酶A的药理学和遗传抑制作用靶向分泌组，消除了这两个亚克隆之间支持肿瘤的相互作用，这显著抑制了肿瘤细胞的迁移。本研究揭示了克隆多样性的功能相关性，并强调了在高危髓母细胞瘤中靶向分泌体阻断克隆间通讯和进展的治疗潜力。

髓母细胞瘤（MB）是一种少见的成人中枢神经系统恶性肿瘤。目前，其评估管理的前瞻性研究有限，治疗策略主要源于儿童研究的临床指南。由于成人和儿童MB的自然病史和分子特征有明显区别，目前尚无确定的成人MB治疗指南，并缺乏迟发毒性预测依据。

本研究对1997-2019年在马萨诸塞州总医院收治的成人MB患者（年龄≥18岁）进行回顾性分析。所有患者均经过该中心组织病理学诊断证实，术后接受RT并进行至少6个月随访，最终纳入59名患者。所有患者被分为标准危险组（MRI或CSF上无转移且残留肿瘤＜1.5cm2）、高风险组（Chang分期≥M1或术后影像学残留肿瘤＞1.5cm2）；在可用的情况下，通过免疫组化、DNA甲基化阵列、二代测序或靶向RT-PCR mRNA表达结合进行分子亚型分析；毒性由CTCAE5.0版定义。

研究中，良好的总存活率表明对大多数成人MB患者经联合治疗后将获得长期生存，但仍有复发以及迟发多种后遗症的风险。目前，仍需要深入研究确定预后因素，以更好地制定成人MB的个性化治疗方案。

多层状玫瑰花结样的胚胎性肿瘤（ETMR）是儿童早期发生的具有高度侵袭性的肿瘤，本期实验描述了前瞻性P-HIT试验和随后的HIT2000实验治疗的患者的结果。实验对象为2012-2014年间，年龄调整后的发病率为1.35/100万（1-4岁）的儿童患者。

通过临床数据发现：1.ETMR发病率高于1/100万1-4岁儿童。2.CARBO/ETO+HDCT治疗后的生存期优于已发表的队列，但仍然不足。3.数据表明，有必要预先对创新药物组合进行实施前评估。实验数据表明强化化疗（CARBO/ETO+HDCT）虽然可以提高生存率。但是患者预后仍然较差。因此，创新性疗法的实施需要在治疗前进行必要的评估。

ETMR一词于2016年被引入世卫组织中枢神经系统肿瘤分类。目前公布的临床数据很少，涉及的是异质性治疗的患者，大多数患者的生存率较低。我们以人群为基础的数据首次报道了诱导、大剂量化疗和分层放疗的前瞻性治疗后患者的发病率和预后。虽然这种治疗的转归率优于之前发表的队列研究，但我们观察到该治疗方案的早期进展率很高。我们进一步确定患者预后的临床危险因素作为肿瘤位于幕下位置。因此，治疗前需要进一步的前瞻性评估。接受CARBO/ETO+HDCT治疗的非脑干肿瘤部位患者的5年总生存率为47%。总的来说，我们的研究表明，有必要对创新的药物组合进行临床前期、设计合理性的评估。这些数据将有助于临床决策和未来的实验研究方向。

PBTC-026是一项前瞻性多中心临床研究，纳入对象为新发胚胎性脑肿瘤的婴幼儿（<48个月）。治疗方案为：3个周期（每个周期21天）的诱导治疗，包括伏立诺他、异维甲酸、顺铂、长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷；3个周期（每个周期28天）的顺铂联合噻替哌巩固治疗；12个周期（每个周期28天）的伏立诺他联合异维甲酸维持治疗。M0期的髓母细胞瘤患儿在巩固治疗后接受了局部放疗。肿瘤分子分型通过DNA甲基化芯片确认。

研究共有31名患儿最终纳入本临床研究，平均年龄26个月（6-46个月），其中男性19人（61%）。20名患儿确诊为髓母细胞瘤，11名患儿确诊为中枢神经系统胚胎性肿瘤。24名患者在预定的98天窗口期内完成了诱导治疗。31名患儿5年无进展生存期（PFS）为55±15个月，总生存期（OS）为61±13个月。针对髓母细胞瘤患者，Group 3型（12例）患儿5年PFS为42±13个月，SHH型为80±25个月。多层菊形胚胎性肿瘤（ETMR）（6例）患儿五年PFS为33±19个月。

综上，研究者认为伏立诺他联合异维甲酸加入强化细胞毒化疗方案在治疗婴幼儿胚胎性脑肿瘤中是安全可行的，分子特征可进一步明确胚胎性脑肿瘤的组织诊断，针对Group 3型髓母细胞瘤和ETMR患儿风险更高，预后更差。未来需要更多研究来明确此类治疗方案在高风险人群中的治疗效果。

中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCT）是主要出现在儿童和青年人群中的肿瘤。虽然生殖细胞瘤通常对化学疗法和放射疗法有反应，但非萌发性生殖细胞瘤（NGGCT）需要更强化的治疗。本研究旨在确定12p增益是否可以预测CNS GCT的预后。在82例中的25例（30%）中发现了12p增益，并且在NGGCT中更为常见（12%的生殖细胞瘤病例和50%的NGGCT病例），特别是在具有恶性成分的病例中，例如未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌。12p增益和KIT突变是相互排斥的事件。12p增益的存在与更短的无进展（PFS）和总生存期（OS）相关（10年OS：59%对94%，分别有和没有12p增益，P=0.0002），即使在组织学和纳入多变量分析的肿瘤标志物。在NGGCT中，12p增益仍然对PFS和OS具有预后意义（10年OS：分别为47%和90%，P=0.02）。12p拷贝数状态在混合GCT中的组织学成分之间共享。12p增益可预测NGGCTs恶性成分的存在，以及患者预后不良。它可能与CNS GCT的早期肿瘤发生有关。

在本研究中，作者综合了在iGCT联盟注册的中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCTs）的临床、转录组学、甲基化分析，揭示生殖细胞瘤具有原始生殖细胞（PGC）样特征，即：相关有丝分裂/减数分裂以及相关生殖基因的高表达及其启动子低甲基化。非生殖细胞癌（NGGCTs）类似于胚胎干细胞，定向发育组织形成和器官发生，免疫细胞浸润增强，具有免疫抑制表型。与睾丸GCT的联合分析表明，生殖细胞瘤和精原细胞瘤的甲基化上聚集在一起，但其在表达上分离，并根据免疫细胞负荷的程度在内部进行划分。虽然突变频率相似，但拷贝数改变和非精原细胞瘤组织学成分在睾丸GCT中更为常见。这些分析表明，GCT（像PGCs一样）的共同祖先都是如此，无论位置如何，在不确定部位治疗方面的具有发展潜力。

这项跨国研究旨在报告亚洲选定中心颅内生殖细胞瘤患者的临床表现和治疗策略，包括失败模式，危险因素和结局。本研究收集了1995-2015来自四个国家的八个医疗机构418名患者并进行了回顾性数据收集和分析。患者的中位随访时间为8.9年;79.9%的患者为M0，87.6%的β-人绒毛膜促性腺激素值＜50mIU/mL。5/10年总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）分别为97.2%/96.2%和89.9%/86.9%。放疗（RT）领域预测RFS，局灶性RT的预后最差，而化疗的使用对生存率没有影响。在接受化疗的患者中，对化疗的反应不能预测生存结果。在M0患者中，原发性基底神经节肿瘤预测RFS会恶化。在双焦点肿瘤患者中，扩大视野RT与更好的预后相关。在多变量分析中，只有RT字段与RFS相关。在复发患者中，85.7%时的挽救率很高。此外，接受抢救RT的患者有更好的结果（91.6%比66.7%）。生殖细胞瘤患者的生存结果非常好。因此，颅内生殖细胞瘤的治疗重点应放在生存上。需要进一步研究以找到最佳的辐射强度和辐射量，包括考虑到年龄，原发肿瘤位置和疾病程度，化疗在颅内生殖细胞瘤患者生存中的作用。

此篇研究中，欧洲和北美对CNS-NGGCT患者的临床试验（SIOP-GCT-96、SFOP-TGM-TC 90/92、COG-ACNS0122和COG-ACNS1123）被合并进行分析。此外，在严格的方案指南下纳入和治疗的患者被纳入一个独立的、不重叠的队列进行分析。共有404例患者被纳入不同的试验。诊断时的中位年龄为12岁（范围：3-30岁），其中仅有94/404（23.3%）为女性。224例（55.4%）肿瘤位于松果体区，因此这是最常见的部位。SFOP-TGM-92、SIOP-CNS-GCT-96和COG-ACNS0122试验允许在诊断时纳入转移性疾病患者，因此分别占这3项研究人口的13%、22%和22%，在整个联合队列中仅占15%。败。共有118例患者出现治疗失败。24例患者在治疗期间病情进展，另外11例患者被诊断为生长型畸胎瘤综合征（GTS）。GTS患者明显较年轻，出现局部失败和肿瘤标志物阴性。83名患者在治疗结束后出现了疾病复发。患者的转移性复发明显早于局部复发，并与肿瘤标志物升高相关（OR：4.39；P=.026）。在本文的分析中，局灶性或全心室放射治疗与转移性复发风险的增加无关。

超过40%的IEPD患者在首次确诊后5年内会出现肿瘤复发，目前尚无标准的治疗方案。该研究报道了64例IEPD患者首次复发后的临床结果。本研究纳入64例复发IEPD患者，共55例适合后续分析。38/64例患者具有首次诊段分子检测结果，同时分析复发部位、治疗方案等因素与患者预后之间的关系。

该研究结果显示：首诊后和首次复发后中位随访时间分别为147和84个月。复发后5年EFS、OS分别为26.2%和30.8%（中位EFS、OS分别为13和32个月）。局部复发的患者，5年二次复发累积发生率为51.6%，5年局部无复发率为40.0%。肿瘤部位/分级、是否需要分流、年龄（≥3岁或＜3岁）、染色体1q获得与IEPD首次复发患者的预后无显著相关性。由于放疗剂量/分割模式的不同以及各亚组样本量有限，该研究的数据不足以评估放疗模式对预后的影响。多因素分析显示手术完全切除、复发时无症状、女性患者为预后有利因素。染色体1q获得的患者，首次复发后肿瘤播散的累积发生率较高。

本研究表明，复发时有无症状和手术切除程度是复发IEPD患者的独立预后因素。未来需要治疗方案同质性好，随机化设计的研究进一步澄清众多问题，以指导挽救性治疗，并改善该患者人群的预后。

国际儿科室管膜瘤临床试验I（SIOP室管膜瘤I）是一项非随机国际临床研究，目的在于评估采用分期治疗策略治疗的3-21岁儿童非转移性颅内室管膜瘤的无事件和总生存率（EFS/OS）。此外，该研究还分析了次全切除（STR）室管膜瘤后患者对长春新碱、依托泊苷和环磷酰胺（VEC）的反应率（RR）。本文为该研究长达12年的随访和事后分析的最终结果报告。

该研究共纳入了74名受试对象。研究评估了DNA甲基化、1q、hTERT、ReLA、Tenascin-C、H3K27me3和pAKT状态。结果表明，5年和10年的EFS分别为49.5%和46.7%，OS分别为69.3%和60.5%。33例（44.6%）患者为肿瘤全切，并与EFS改善直接相关（P=0.003，HR=2.6）。3级肿瘤与OS更差相关（P=0.005，HR=2.8）。1q染色体增加（P=0.003，HR=2.70）和hTERT表达（P=0.014，HR=5.8）与EFS较差相关。H3K27me3缺失与较差OS相关（P=0.003，HR=4.6）。12例STR患者未接受化疗。最佳化疗反应率为65.5%（19/29），超过了预先设定的45%。

SIOP室管膜瘤I的最终结果表明，室管膜瘤完全切除的患者预后最好。化疗对儿童室管膜瘤次全切除的有效率为65%。肿瘤部分切除的患者对VEC的反应率超过了预先规定的疗效标准。1q增加、H3K27me3缺失和hTERT表达增高均与较差的生存结果相关。而长期随访结果证明了分阶段室管膜瘤治疗策略的有效性。

室管膜瘤是最常见的儿童中枢神经系统肿瘤之一，在诊断时多数为局部无转移。但对非转移性室管膜瘤的理想治疗仍存在争议。虽然近年来分子亚型被进一步了解，但对治疗方案的影响并不大。当前的最佳治疗方案包括手术完成后给予放疗。由于年龄小，主要的关注为迟发反应。随着质子治疗的出现，越来越多的儿童患者接受质子治疗。德国Essen医科大学西德质子治疗中心的Sarah Peters进行本研究，是欧洲目前接受质子治疗的儿童室管膜瘤最大人群患者，可能有助于制定国际标准。研究目的为评估儿童室管膜瘤质子治疗的标准剂量和体积。

所有纳入分析的患者均加入前瞻性研究KiProReg。患者为无转移的颅内室管膜瘤，年龄＜18岁，WHO II/III级，诊断时完成头颅MRI和腰椎穿刺。2013年9月-2018年12月，共纳入105例患者纳入该研究。来自13个国家，男60例，中位诊断年龄男2.5岁，女2.2岁，接受质子治疗的中位年龄为2.8岁。50例患者获得分子表型，39例幕下肿瘤，37例分为EP-PFA亚型，2例为EP-PFB亚型。11例幕上肿瘤，7例显示RELA融合，2例YAP融合，2例NEC。所有患者在接受质子治疗前均接受手术治疗，71.4%患者获得GTR。

本研究表明，对儿童局灶性室管膜瘤患者，质子治疗有效且耐受良好。但多次手术患者PFS更差。将来的研究应对风险因素及肿瘤基因做个体评估并制定治疗策略。由于小儿癌症的罕见性，为了改善患者的治疗，分享结果对于全球经验获得是必要的。

粘液乳头状室管膜瘤（MPE）是一个在组织病理学和预后上均异质化的疾病。关于其分子生物背景信息很少，还没有能可靠预测患者临床过程的标志物。我们收集了185个根据DNA甲基化结果划分为MPE的肿瘤。分析了所有肿瘤的基因甲基化分布，基因拷贝数分布和MGMT启动子甲基化情况。我们还分析了106个肿瘤的组织形态学特征，并对37个肿瘤进行了RNA测序。

根据甲基化分析的结果，肿瘤可以分为两个亚型MPE-A和MPE-B。两类肿瘤的流行病学、临床、病理和分子特征均不同。在手术全切的患者中，MPE-B型肿瘤有3/50例复发，而MPE-A中有4/13例复发。MPE-B型肿瘤如果全切长期预后良好，而MPE-A型肿瘤未全切者全部复发，显示需要增加其他治疗。MGMT启动子甲基化存在于相当数量的MPE中。有病例报道在一名年轻多次复发的MPE患者使用TMZ获得了极好的反应。这提示在次全切除的MPE-A患者中由于预后不佳和MGMT启动子甲基化常见，替莫唑胺可能作为治疗的选择。

作者团队对所有组织学亚型的原发性脑肿瘤患儿进行无细胞DNA（cfDNA）检测的效用进行了最大的前瞻性分析，并系统地评估了我们方法的敏感性和特异性。研究结果表明，由于cfDNA产量低和测序分析可检测到的基因组改变不足，大多数脑肿瘤儿童的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测受到限制。此外，我们发现假阳性结果的比率很高，表明有必要仔细确定为检测脑肿瘤儿童ctDNA而开发的检测方法的敏感性和特异性。试验结果表明，当前面临的挑战，极大限制了ctDNA检测在大多数小儿脑肿瘤的儿童中的临床应用。

放射治疗（RT）后的脑干毒性是一种破坏性的并发症，也是质子放射（PBT）治疗中应特别关注的问题。我们研究了PBT治疗小儿脑肿瘤脑干损伤的发生率和临床相关性。我们纳入了所有2007-2019年在我们机构接受PBT治疗的21岁以下脑瘤患者，脑干Dmean>30 Gy和/或Dmax>50.4 Gy。症状性脑干损伤（SBI）定义为任何新的或进行性颅神经病变、共济失调和/或运动无力，并伴有脑干内相应的影像学异常。共595例患者，468例（髓母细胞瘤=200，胶质瘤=114，室管膜瘤=87，ATRT=43）符合纳入标准。接受放疗的中位年龄为6.3岁，处方放疗中位剂量为54Gy。15例患者（3.2%）发生SBI，中位时间为RT后4个月。2、3、4、5级脑干损伤分别为7例、5例、1例、2例。51例（10.9%）患者出现无症状的影像学改变。年龄≤3岁、女性、ATRT组织学患者、接受高剂量化疗联合干细胞挽救的患者以及未接受颅脊髓放疗的患者的SBI显著增高。SBI患者的V50-52明显增高。2014年，我院开始采用严格的脑干剂量约束（Dmax≤57 Gy，Dmean≤52.4 Gy，V54≤10%）。SBI有下降趋势，从4.4%（2007-2013年）下降到1.5%（2014-2019年）（P=.089），但不影响生存率。研究结果表明，PBT后SBI对小儿脑肿瘤的风险较低，与光子治疗相当。采用严格的脑干剂量限制后，风险降低。

本研究使用脑脊液（CSF）细胞游离DNA（cfDNA）测序的临床验证方法进行微创分子诊断。收集的脑脊液样本作为临床治疗的一部分，并将结果报告给临床医生和患者/家属。研究包括2018年5月至2020年11月期间获取的包括45名儿童、青少年和青壮年（AYA）患者的64个脑脊液样本（儿童=25;AYA=20）。其中体细胞改变在30/64例（46.9%）中检测到，在21/45例（46.6%）中检测到肿瘤衍生的无细胞DNA（cfDNA）。CSF cfDNA阳性在收集时与播散性疾病的存在密切相关，但是在患者病程中，脑脊液cfDNA阳性与脑脊液收集时间之间未见关联。根据结果作者确定了通过CSF cfDNA检测加强患者治疗的三个主要领域包括（1）在具有手术无法触及的肿瘤或非诊断性肿瘤活检的患者中建立可操作的基因组改变的诊断和/或鉴定；（2）监测肿瘤对治疗的反应；（3）跟踪肿瘤演变。但是CSF中检测基因组改变完整过程的灵敏度有限，特别是对于拷贝数水平的改变。因此，作者认为有必要进行进一步的研究，以更好地描述在不同肿瘤类型和治疗的背景下，不同时间点CSF cfDNA阳性的预测价值。

综上所述，基于脑脊液的液体活检在儿科/AYA神经肿瘤患者中的额外临床价值的证据是令人信服的，并支持其更广泛的在临床常规实施，可能会在不久的将来进一步提高这种新型诊断工具的敏感性和临床的实用性。

恩曲替尼是一种TRKA/B/C、ROS1、ALK酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗NTRK融合阳性实体瘤的成人和年龄≥12岁的儿童以及ROS1融合阳性非小细胞肺癌的成人。我们报告了STARTRK-NG试验的分析，调查了包括原发性中枢神经系统肿瘤在内的实体瘤儿童患者的推荐2期剂量（RP2D）和恩曲替尼的活性。方法：STARTRK-NG（NCT02650401）是一项1/2期试验。1期，口服、每日一次，恩曲替尼剂量递增，纳入年龄小于22岁的患有伴/不伴靶点NTRK1/2/3、ROS1或ALK融合的实体瘤患者。2期，RP2D的篮式试验，纳入了颅内或颅外实体瘤携带靶点融合或神经母细胞瘤的患者。主要终点：1期，基于毒性的推荐2期剂量（RP2D）；2期，怀有靶点融合的患者的客观缓解率（ORR）。安全性可评估的患者：≥1剂量恩替替尼；缓解率可评估的患者：可测量/可评估的基线疾病和RP2D≥1剂量。

本研究在数据截止时，共43名患者，中位年龄7岁，是可评估的缓解。在1期，4名患者出现剂量限制性毒性。最常见的治疗相关不良事件是体重增加（48.8%）。骨折9例（20.9%）。在融合阳性肿瘤患者中，ORR为57.7%（95%CI为36.9~76.7），未达到中位缓解持续时间，中位（四分位间距）治疗持续时间为10.6个月（4.2-18.4）。说明恩曲替尼在患有NTRK1/2/3或ROS1融合的实体瘤的儿童患者中产生快速和持久的缓解。