垂体腺瘤(PA)相当常见，占所有颅内肿瘤的25%，患病率为每10万人70 - 115例，每年发病率为每10万人4 - 6例。尸检和放射影像学研究的患病率在10%到20%之间。另一方面，垂体癌(PC)是人类已知的最不常见的恶性肿瘤之一，仅占所有垂体肿瘤的0.2-0.4%。事实上，世界上大多数执业内分泌学家在他们的职业生涯中都没有看到过一个垂体癌（PC）病例。发表的关于PC的信息多为孤立的病例报告，很少的研究系列，以及少量的综述。70%以上的PC是功能性的，通常是分泌ACTH或分泌PRL的肿瘤，起源于表面良性，但通常是进袭性大腺瘤，从腺瘤到垂体癌的潜伏期从6个月到10年以上不等。与恶性肿瘤相关的特征，如富细胞，核多形性，有丝分裂活性增加，侵袭硬脑膜、颅骨和血管，细胞外基质降解，生成新的血管、Ki-67增殖指数高和p53免疫染色，在PC中并不总是存在，偶尔在良性垂体肿瘤中也可以发现。因此，记录颅脑脊髓或远处转移(骨、淋巴结、肝脏和肺是最常报道的部位)是建立诊断的必要标准。

在垂体肿瘤病理谱的PA和PC之间，我们发现了过去被称为“不典型垂体腺瘤（atypical pituitary adenomas）”，目前被称为进袭性垂体瘤(APT)。根据欧洲内分泌学会(ESE) 2018年指南，APT被定义为具有侵袭性的放射影像学证据的肿瘤，特别是侵袭海绵窦，生长速度异常快，尽管采用多模式治疗(手术、放疗、药物治疗)仍持续存在[tumors with radiological evidence of invasiveness, particularly cavernous sinus invasion, with an unusually rapid growth rate and that is persistent despite multimodal therapy (surgery, radiation, pharmacological treatment)]。然而，重要的是要强调，虽然进袭性肿瘤几乎总是侵袭性的，但侵袭性病变并不总是具有进袭性。后者表现为一些巨大的泌乳素瘤，可能对多巴胺激动剂的药物治疗相当敏感。有趣的是，一个无功能的肿瘤转变为功能性肿瘤，或者更具体地说，一个静默的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤转变为库欣病引起的肿瘤进袭性的生物学行为相关，并应该提醒我们有最终恶性转变的可能性。

为了试图总结恶性转变背后的复杂细胞和亚细胞事件，Hanahan和Weinberg早在2000年就发表了他们的开创性文章《癌症的标志（The Hallmarks of Cancer）》。最初的综述基于六个生物学过程，即1)生长信号的自给自足，2)对抗生长信号不敏感，3)细胞凋亡逃避，4)无限的复制潜力，5)持续的血管生成，以及6)组织侵袭和转移[The original review is based on six biological processes that characterize carcinogenesis, namely, 1) self-sufficiency in growth signals, 2) insensitivity to anti-growth signals, 3) apoptosis evasion, 4) limitless replicative potential, 5) sustained angiogenesis, and 6) tissue invasion and metastasis ]。十年后，这些著名科学家发表了一篇更新文章，增加了另外四个特征或特征:a)重新编程能量代谢，b)逃避免疫反应，c)基因组不稳定和突变，d)促进肿瘤的炎症[a) reprogramming energy metabolism, b) evading immune response, c) genomic instability and mutation, and d) tumor-promoting inflammation]。在2022年，Hanahan还纳入了与表型可塑性和分化中断、肿瘤微环境和衰老、非突变表观遗传重编程和多态微生物群落相关的其他特征[Hanahan incorporated still other hallmarks related to phenotypic plasticity and disrupted differentiation, tumoral microenvironment and senescence, non-mutational epigenetic reprogramming, and polymorphic microbiomes]。虽然Hanahan和Weinberg的观点仍然是癌症生物学文献中必不能少的经典，但他们并不是没有争议性的。《癌症的标志》所受到的部分批评与以下事实有关:除了能够引起转移外，良性和恶性肿瘤具有这些作者定义为癌症特征的大部分生物学特征。良性肿瘤和恶性肿瘤，至少在最初阶段，具有相似的肿瘤发生生物学过程，这为垂体肿瘤打开了一个相当有趣的范式，已知脑垂体肿瘤对恶性转变具有相当的抵抗力[except for the ability to give rise to metastasis, benign and malignant neoplasms share most of the biological features that these authors defined as cancer hallmarks [12]. That benign and malignant neoplasms, at least initially, share similar biological processes of oncogenesis opens a rather interesting paradigm for pituitary tumors, which are known to be quite resistant to malignant transformation.]。

50%以上的PC（垂体癌）为功能正常的分泌ACTH的肿瘤。我们最近有机会通过全外显子组测序来评估10个垂体肿瘤，它们代表了促肾上腺皮质激素细胞的整个病理谱，包括4个库欣病引起的促肾上腺皮质激素细胞瘤，3个静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，1个Nelson综合征患者的分泌ACTH大腺瘤，1个Crooke细胞大腺瘤，以及1个历时15年由微腺瘤演变而来的分泌ACTH垂体癌，。我们发现了先前报道的6个致病相关基因的反复体细胞突变（ recurrent somatic mutations）:HSD3B1(所有10个肿瘤)，TP53(除了一个静默性ACTH腺瘤)，CDKN1A(6个肿瘤)，EGFR(6个肿瘤)，AURKA(4个肿瘤)和USP8(2个肿瘤)。PC是基因组异常数目最多的肿瘤，包括单核苷酸多态性和拷贝数变异[ single nucleotide polymorphisms and copy number variations]。有趣的是，我们进行了系统发育推断分析（phylogenetic inference analysis ），试图建立一个假设的从静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤到功能性肿瘤，最后到分泌ACTH的垂体癌转变顺序。

我们发现了两个不同的演化支（distinct clades）。第一个分支以表达编码激活转录因子7相互作用蛋白(rs.3213764)的基因SNV为特征，包括引起库欣病的3个静默性腺瘤中的2个和5个促肾上腺皮质激素细胞瘤中的2个。这四个肿瘤具有相同的SNV谱；因此，我们可以假设它们拥有所有必须改变的基因，以能从静默性腺瘤转变为临床功能性肿瘤。第二大分支包括Crooke细胞腺瘤，两个引起库欣病的ACTH腺瘤，一个静默性ACTH腺瘤和一个分泌ACTH的垂体癌。该分支中的所有肿瘤都有必要的分子改变，从功能正常的ACTH腺瘤演变为恶性促肾上腺皮质激素细胞瘤，其特征是表达编码DNA错配修复蛋白(rs.1650697)的基因多态性。

事实上，已经提出了几个假说来解释PA（垂体腺瘤）对恶性转变的抵抗，尽管没有一个是完全令人满意的:1)PA似乎具有众所周知的高凋亡率，但这本身不能解释为什么腺瘤多年来保持大小的稳定；2) PA为低血管化病变，血管生成受限可能是部分原因；3)垂体细胞不可逆转地进行终末分化，理论上这本身就增加了恶性转变的难度；然而，在PA中发现了肿瘤干细胞，并似乎在肿瘤起始、进展和侵袭以及对生长抑素类似物等药物的耐药性中发挥作用；4)肿瘤微环境可能通过细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞消除异常克隆来改变垂体肿瘤的进程；6)一种被称为癌基因诱导衰老的过程，在该过程中，相同的驱动癌基因突变被认为是一种对增殖的刺激，由于某种原因，在某一时刻触发不同细胞周期调节因子的激活，如p16 (CDKN2A)、p53和pRB(视网膜母细胞瘤蛋白)，抑制E2F(类固醇生成因子2)并导致细胞周期停滞。当这种情况发生时，细胞获得衰老表型，包括溶酶体酸-β-半乳糖苷酶的细胞质累积和异染色质病灶。在这种情况下，分泌GH的腺瘤已知表达最高水平的核p21和p16，以及细胞质酸-β-半乳糖苷酶免疫染色。

总之，垂体癌的极端罕见可能是多种、复杂和高效机制的结果，在癌基因诱导的衰老背景下，通过促进抑制细胞增殖来防止恶性转变。肿瘤微环境中存在的免疫细胞及其不同细胞因子对细胞增殖的控制以及血管生成的固有限制可能在这一过程中发挥重要作用（Cell proliferation control by immune cells and their different cytokines present in the tumoral microenvironment, as well as an inherent limitation of angiogenesis are likely to play important roles in this process. ）。更好地理解这些机制可能会产生超越垂体肿瘤发生的重要知识，可能会导致识别治疗其他恶性肿瘤的分子靶点。