前庭神经鞘瘤是一种良性肿瘤，根据其大小和脑干肿块占位效应的程度，其症状有很大差异，根据Koos分级系统进行标准化。Koos 1级肿瘤定义为纯粹的管内肿瘤，2级肿瘤定义为延伸到后颅窝而没有脑干接触，3级定义为脑干接触而没有中线移位，4级定义为脑干压迫导致中线移位。典型的临床表现遵循这种生长模式，包括听力损失、耳鸣、前庭功能障碍、CNV和CNVII症状，很少出现后组颅神经病变。这种良性疾病的治疗方案取决于症状表现、大小、生长速度和肿瘤危险因素。有效的治疗方法包括显微外科切除术和立体定向放射手术(SRS)。SRS和小型和中型肿瘤的显微手术切除被认为具有相似的局部控制率，SRS治疗的潜在好处是发生新的或恶化的颅神经病变，特别是面神经麻痹的风险较低。尽管如此，手术仍然是最常见的干预手段。总体而言，1970年至2019年的一项大型队列研究发现，52%的患者采用手术治疗，25%的患者采用观察治疗，22%的患者采用放射治疗治疗，趋势表明在这段时间间隔内越来越多地采用观察策略。当手术切除为主要治疗时，次全切除的比例从2000年代的34%上升到2010年代的60%。这些趋势可能反映了人们对辅助放射外科疗效的认可，以及人们越来越希望避免先前可接受的术后缺陷。这些趋势进一步反映了大VS全切除术后患者报告的生活质量较差的数据，以及选择次全切除术后辅助SRS治疗可以获得较好的总体生活质量结果。

高危肿瘤患者，大致对应大小尺寸分界直径>3cm和/或Koos 3-4级，通常被视为与较小肿瘤不同的实体。由于以前的报道肿瘤控制较低，且发生脑积水的风险较高，通常避免对这一人群的患者进行明确的放射外科治疗。相反，手术切除一直是强烈首选的选择，尽管手术并发症的发生率，特别是颅神经病变，对于较大的肿瘤往往较高。分期方法包括次全手术，随后进行有计划的辅助放射外科，是一种常见的现代管理模式，有助于降低手术风险，同时保持局部控制，是我们机构通常支持的策略。我们以前发表过关于外科手术技术和对面部神经保存的影响的经验。

然而，新出现的数据质疑是否所有高Koos级别的肿瘤实际上都需要手术切除。近期多项使用权威SRS治疗高Koos级肿瘤的研究显示了极好的局部控制(表1)。这些研究挑战了一个既定的概念，即对应于声学作为SRS的合适候选者，病变必须有一定的大小，通常是3厘米，或距离脑干一定距离。在我们的机构，我们越来越多地为精心挑选的Koos3-4级前庭神经鞘瘤患者提供单独的伽玛刀放射外科(GKRS)选择。在本研究中，我们评估了治疗策略对患者结局的影响，特别是局部控制、影像学反应和症状负荷，特别关注的不仅是治疗相关的副作用，还有症状的解决。我们的目标是确认我们目前临床实践的可行性，并评估相比次全切除术后接受GKRS治疗的患者，我们是否可以更好地选择可能受益于单独GKRS治疗的患者。

材料和方法

回顾性分析2014年3月至2021年1月采用GKRS治疗的Koos 3、4级听神经瘤患者的临床、影像学及治疗资料。我们将患者区分为接受次全切除后辅助GKRS治疗的患者(GKRSA)和接受确定性GKRS治疗的患者(GKRS- D)。所有患者在2018年5月之前均使用伽玛刀平台Gamma Knife Perfexionä进行治疗，之后使用Icon型伽玛刀进行治疗。数据从机构和部门的电子病历获取，并记录在机构伦理审查委员会批准的数据库中。排除随访时间少于6个月的患者。回顾性收集临床和剂量学数据。所有治疗的肿瘤均不加外扩至肿瘤体积(GTV=PTV)，处方剂量以50%等剂量线为准。我们之前已经记录了我们对Koos 3-4级肿瘤治疗计划的质量保证审查，并表明我们的伽玛刀平台能够满足TG101的限制，具有良好的平均梯度指数、Paddock适形指数、最大剂量、V10Gy和V23Gy评估的主要结局是肿瘤控制，计算时间为GKRS治疗日期至末次随访日期。通过对MRI记录的纵向审核，根据外推的《实体瘤疗效评价标准》(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)定义肿瘤控制。

CTCAE v. 5.0定义用于记录治疗前和随访时以下症状的发生率和严重程度:癫痫发作、头痛、耳鸣、眩晕、共济失调、三叉神经（CNV）症状、面神经（CNVII）症状和脑积水。将CTCAE分级汇总并报告为总损害评分(AI)。在任何干预前的基线、GKRS- A患者从手术到GKRS的间隔期间，以及GKRS治疗后的1年随访或末次随访(以较早的一项为准)时记录AI评分和所构成的毒副作用。同时记录面神经House-Brackmann (HB)分级。将所有获得的图像，包括基线和治疗后的MRI导入Gammaplan软件，测量肿瘤体积。

采用独立样本t检验进行推断性统计分析，以比较确定性治疗组和辅助治疗组的变量;Pearson相关用于两个连续变量之间的关联;采用Pearson卡方检验比较两分类变量之间的相关性，采用配对样本t检验比较同一队列不同时间段的均值。报告显著性值和统计参数，包括检验值、p值和95% CI。所有分析均使用SPSS (IBM SPSS Statistics for Macintosh, Version 24.0)进行。Armonk, NY)使用P值<0.05为统计学显著性。使用R 3.6.1 (R Foundation，维也纳，奥地利)绘制随访数据的瀑布图，用于分析治疗后体积变化。

结果：

34例Koos 3- 4级听神经瘤患者行GKRS，术后随访至少6个月。19例患者行根治性GKRS手术(GKRS-D )， 15例患者行计划性次全切除+辅助GKRS手术(GKRS-A)，手术至SRS治疗的中位时间为5.4个月。GKRS治疗后随访，GKRS-D组中位随访时间为34.2个月(6 - 74个月)，GKRS-A组中位随访时间为48.8个月(6 -84个月)。GKRS-D型1例，GKRS-A型2例，随访6- 12个月。任何干预前的基线特征见表2。接受GKRS-A治疗的患者有较大的肿瘤(中位数11.69cm³(范围:1.30cm³至13.48cm³)相比2.96cm³(范围:1.30cm³至13.48cm³)， p<0.001)和较高的Koos分级(4级肿瘤，87%对42%，p=0.008)。AI评分所反映的症状负担与肿瘤大小(p=0.310)或Koos分级(p=0.530)均无独立相关性。GKRS-A患者就诊时有较大的症状负荷(AI评分3.73 vs 2.11, p=0.017)。GKRS-A组6例患者出现脑积水，其中2例为3级脑积水，GKRS-D组无脑积水发生。

观察所有患者的局部控制和毒性结果。末次随访时，所有患者肿瘤均得到控制。19例GKRS-D患者中的16例和所有GKRS-A患者的纵向MRI可用于分析。图1显示了GKRS后随随访时间延长的纵向肿瘤体积变化。所有患者均未超过疾病进展稳定时扩大20%的RECIST标准临界值。术后1年肿瘤体积平均变化为-11.8%，对于接受了术后1年随访的患者，末次随访时肿瘤体积平均变化为-28.5%(中位数-30.0%，范围+19.5% ~ -85.1%)。在末次随访时，65%的患者残余肿瘤体积SRS治疗前缩小了20%。GKRS与治疗后或最终的肿瘤体积缩小相关(1年11.1% vs. -12.5%， p=0.90)。采用简单线性回归检验初始肿瘤体积能否预测肿瘤绝对缩小。拟合回归模型为Shrinkage = -0.99 + 0.64*(初始肿瘤体积)，有统计学意义(R2=0.57, F(1,29)=38.61, p<0.001)。初始肿瘤体积是一个显著的预测因素(B=0.64, p<0.001，图2)。患者症状结局的详细信息见表3。无脑干坏死、GKRS治疗后行VP分流、长时间使用激素的患者。出现CTCAE≥2级损害的所有患者在治疗后相关症状均有所改善。最常见的治疗相关并发症是面肌无力，在外科手术组(GKRS-A, 15例患者中有6例)中观察到，而在GKRS-D组中未观察到。2例术前无面神经功能障碍的患者术后出现CTCAE 2级面神经功能障碍。1例35岁男性患者在基线时因脑积水就诊，需要手术干预，但无面神经症状，在3年的最后随访中观察到持续性HB4无力。例2女性，48岁，面部轻度麻木，无面神经损伤，术后4年出现HB 3级轻瘫。

将治疗前和SRS治疗后1年的AI评分制成表格。有3例患者随访<1年;末次随访时计算AI。与术前基线相比，接受GKRS-A通路治疗的患者AI评分有改善(3.73 vs 2.60, p=0.045)。对于GKRS-D患者，治疗后AI评分的改善没有达到统计学显著性(2.11相比1.63,p=0.11)。

病例示范

患者1。这名63岁男性表现为缓慢进行性三叉神经痛和面部下垂、轻度共济失调和不可逆转的听力减退，基线AI为5.00。MRI证实为右侧13.5cm³听神经瘤。患者接受GKRS-D治疗。他的治疗计划和治疗后的MRI如图3所示。采用面罩式伽玛刀，50%等剂量线分5次分割治疗，25Gy。治疗后15个月MRI显示肿瘤体积缩小52.5%至6.4 cm³，脑干受压明显减轻。此时AI为2.00，较术前下降3.00(60%)，面肌无力和三叉神经疼痛完全缓解。GKRS治疗后30个月，肿瘤体积进一步缩小至2.0 cm³，体积缩小85%。

病人2。一名65岁女性因Koos 4级前庭神经鞘瘤伴脑干受压和脑积水就诊，症状包括共济失调、头痛和眩晕。基线AI为6.00。患者接受了13.8cm³肿瘤的次全切除术，残留肿瘤2.1 cm3。5个月后，患者接受了基于框架的辅助GKRS治疗, 50%等剂量线的剂量为12 Gy(图4)。6个月随访时，患者的肿瘤缩小了23.7%，降至1.6 cm³, AI评分为1.00分，共济失调和眩晕完全缓解。

讨论：

越来越多的文献回顾了SRS在大型、高Koos级别前庭神经鞘瘤治疗中的应用，本研究加入了其中。我们回顾了一个在中心接受治疗的连续Koos 3级和4级前庭神经鞘瘤患者队列，这些患者要么接受确定性GKRS (GKRS-D)治疗，要么接受手术切除，然后接受辅助GKRS (GKRS- A)治疗。我们的目标是更好地了解哪些患者被选择接受手术减压和辅助SRS(而不是单独SRS)治疗，并据此评估临床和影像学结局。

最终，我们希望更好地确定临床标准，用于为个体患者选择最佳的治疗方法，因为越来越多的文献表明，对于大型高Koos级别的前庭神经鞘瘤，确定性SRS是可行的。

我们发现，与接受GKRS-D治疗的患者相比，接受GKRS-A治疗的患者往往具有较大的肿瘤(中位数11.69cm³对2.96 cm3)和较高的Koos分级(87%为4级对42%)。对有症状的脑积水患者直接行手术减压治疗。值得注意的是，初始症状负荷较大的患者更有可能接受手术减压和SRS治疗(AI评分3.73 vs 2.11, p=0.017)。

在我们的队列中，无论采用何种治疗策略，肿瘤控制情况均极好。事实上，两组均未出现任何治疗失败。虽然SRS可以使较小的听神经瘤获得良好的局部控制，但对于较大的听神经瘤，尚不清楚使用确定性SRS获得良好的局部控制的能力。文献中有越来越多的数据支持这种方法可以获得良好的临床结局(表1)。这些数据尤其包括170例Koos 4级肿瘤患者，肿瘤体积中位数为7.4 cm³(范围5- 20 cm³)，接受单次SRS治疗，表明在5%的植入VP分流的情况下，3年无进展生存率为98.4%。单次SRS组258例，其中高Koos分级72例，中位肿瘤体积4.3 (1.4 ~ 18.5)m³, 5年局部控制率98%，无接受分流术的。对接受确定性SRS治疗的患者局部控制率高，缺乏副作用的疗效令人鼓舞。在我们的队列中，重要的是要认识到，较大和症状较多的肿瘤倾向于先进行次全切除术，然后进行辅助放疗。在这种情况下，我们确定了19例接受确定性SRS治疗的高Koos分级患者，这些患者的肿瘤大小范围广泛，最大可达13.48 cm³。我们出色的局部控制和有限的致病率进一步增加了已发表的文献。综上所述，我们认为有足够的数据表明，不应单独用肿瘤大小作为确定治疗策略的唯一参数。

在确定性SRS治疗大型Koos高分级VS时，可能存在的担忧。其中包括:a)可能导致占位效应和并发症发生率增加的急性炎症过程，b)可能不允许对引起症状的颅神经或脑干进行减压，和/或c)可能导致脑干坏死或新发颅神经病变风险增加的风险。无论是急性期还是长期随访，我们都发现与GKRS-D相关的治疗相关并发症发生率非常低。所有患者均未出现脑干坏死或需行分流术。这与之前的研究结果一致，之前的研究报告脑干坏死的发生率可以忽略不计，且分流率通常≤5%。通过x线随访，我们发现SRS治疗后肿瘤体积缩小>20%，患者症状相应改善。基线时存在的所有2级或更高级别损伤到1年随访时均有所改善，19例患者中的6例各自的AI评分有所改善。综上所述，这些结果值得我们重新考虑以往的建议，即对较大的患者慎行确定性SRS（These results together merit a reconsideration of historical suggestions that caution against definitive SRS in patients with large VS.）。

必须强调的是，我们的数据不应提示没有患者亚群可从直接手术减压策略中获益。这不是一项前瞻性随机试验，事实上，在我们自己的数据集中，较大的肿瘤和就诊时症状负荷较重的肿瘤更有可能接受一定程度的手术切除。我们未对有确定性SRS的脑积水患者进行治疗。我们需要根据大小、占位效应程度和症状负荷对患者进行分层的前瞻性数据，以完全解决这一问题。然而，我们的数据支持在特定人群中确定性SRS的可行性，需要进一步研究。

重要的是要认识到，今天使用的SRS技术已经显著发展，并且比过去使用的SRS治疗技术更有利，这一发展为治疗有明确SRS的患者人群创造了机会，而在过去，这些患者人群不符合纳入标准。也许最重要的是我们认识到，与使用≥18 Gy剂量的历史技术相比，单次分割低至12 Gy的剂量足以进行局部控制。对于邻近脑干的大肿瘤患者，目前常用的较低剂量提高了确定性SRS的治疗比例，使治疗能够在遵循正常组织既定剂量学限制的情况下进行。我们之前已经介绍了伽玛刀ICONä治疗高Koos分级VS患者时的剂量学数据。

迄今为止，与肿瘤预后和体积回归相关的剂量学参数的研究数据很少。单中心159例接受框架单次分割伽玛刀治疗的患者经验表明，在至少3年的随访期后，生物效应剂量与体积减小相关，并且治疗计划技术如照射时长、累积剂量和等中心点数目（beam-on time, integral dose, and number of isocenters）可能会影响处方生物剂量，优化使肿瘤退缩最大化的技术可能会进一步改善治疗后的症状负荷。另一个有待探索的领域是大分割的作用及其对肿瘤控制、治疗发病率和肿瘤消退的潜在影响。这些数据可能对未来用于治疗高Koos分级患者的治疗技术产生深远影响。一个需要进一步研究的领域是在治疗伴有明确SRS的高级别VS时增加边缘作用。本组患者均在伽玛刀治疗平台上完成治疗(GTV=PTV)。虽然这是在该系统治疗的患者的常规，但不同于基于直线加速器的平台，通常在其上增加PTV扩展。目前尚不清楚增加PTV外扩(从而增加邻近危及器官的体积，如接受显著辐射剂量照射的脑干)是否会增加这一高危人群的急性或晚期副作用的风险。同样，目前尚不清楚伽玛刀通常获得的较高剂量梯度对治疗此类患者时的治疗相关副作用是否有影响。剂量学数据应包括在未来关于这一主题的出版物中。

结论:

我们的数据支持次全切除方法的可行性，以及单独治疗特定SRS患者的潜在范例。我们发现选择初始次全切除术治疗的患者倾向于有更大的症状负荷和较大的基线肿瘤。在接受明确SRS治疗的患者子集中，本文提供的数据重申了该策略治疗大型、高Koos分级前庭神经鞘瘤的安全性和可行性。我们的数据挑战了高Koos分级病变自动需要手术减压以获得肿瘤控制，或者不能通过确定性SRS治疗获得基线症状改善的概念（Our data challenge the notion that high Koos grade lesions automatically require surgical decompression to obtain tumor control, or that improvement in baseline symptoms cannot be obtained with definitive SRS）。确定性SRS治疗与良好的肿瘤控制相关，大多数患者的肿瘤缩小了20%，基线症状也得到了相应的改善。我们支持未来的前瞻性研究，根据患者的大小和症状负荷对患者进行分层，以帮助更好地确定哪些患者需要接受手术减压。、