Cell丨大脑如何控制手的精细运动？杨五洲发现控制瞄准-操作的大脑皮层到脑干延髓神经环路 - 脑医汇 - 神外资讯

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手是非常重要的器官，不仅仅是人类，很多哺乳动物都使用手与外界交流。我们可以用手准确地瞄准目标，比如通过控制手的运动击打快速移动的乒乓球；我们还可以用手灵巧地操纵物体，比如使用手指弹奏钢琴。由此可见，瞄准与操纵是上肢（包括手）的两项主要功能，而为了实现这两项功能，我们必须要通过特定的神经细胞组成的神经环路以控制上肢肌肉的收缩。

现有的研究表明，运动相关的神经环路遍及从大脑到脊髓等多个区域¹。这些神经环路有的分布在后脑包括脑干以及脊髓等区域，负责发放神经信号控制肌肉活动以执行运动功能；还有位于大脑皮层和基底神经节的神经环路，负责整合运动感觉等多种信息并发布信号控制下游的神经环路²。近期的研究确定了位于脑干延髓(medulla)特定区域的神经元可以像交换总机一样，选择不同的延髓/脊髓神经环路并控制多种上肢运动功能³。

那么，这些上肢运动相关的延髓神经元是如何在特定的时间以合适的方式发放信号以准确地指导上肢执行运动功能的呢？大脑皮层，因其具有广泛的包括投射到延髓的神经通路，可以影响并调控多个不同脑区的神经环路从而完成运动信号的处理。

因此，理解神经系统中不同区域的运动神经环路之间的连接逻辑，特别是大脑皮层的神经信号如何传导到延髓，对进一步探索上肢运动功能的神经基础，以及研究运动的学习机制，乃至促进损伤后的运动功能恢复，都至关重要。

2023年1月5日，瑞士巴塞尔大学Biozentrum和Friedrich Miescher Institute的Silvia Arber课题组（杨五洲为第一作者）在Cell杂志发表题为Structural and functional map for forelimb movement phases between cortex and medulla的文章，在解剖学层面上解析了大脑皮层到脑干延髓之间神经通路的架构，并揭示了特定的大脑皮层-延髓神经投射在控制上肢运动的瞄准和操纵功能中起到的重要作用。

首先，为了确定大脑皮层中哪些神经元可以直接与上肢运动相关的延髓神经环路通信，作者利用带荧光标记的逆向示踪腺相关病毒(retrograde AAV)⁴。此种病毒可以通过轴突感染神经元，因此可以标记投射到特定区域的神经元。作者将此种AAV注射到上肢运动相关的延髓区域，发现大脑皮层-延髓投射神经元主要分布于大脑皮层前侧。通过与大脑皮层-脊髓投射神经元的分布区域对比，作者发现在前侧大脑皮层中，内侧区域(MAC)同时具有大脑皮层-延髓和大脑皮层-脊髓投射神经元，而外侧区域(LAC)仅有大脑皮层-延髓投射神经元。

由此，作者确定了大脑皮层不同区域具有不同的投射神经元，而这些大脑皮层区域是如何与延髓通信的呢？为了研究大脑皮层不同区域是否具有特定的大脑皮层-延髓神经投射，作者使用了顺行示踪腺相关病毒标记特定区域内的大脑皮层神经元的神经突触。有趣的是，作者发现MAC投射到腹侧延髓，而LAC投射到背侧延髓，不仅如此，这种拓扑学投射在整个延髓从前侧到后侧中都保持一致，由此大脑皮层投射到延髓的神经突触形成三维柱状结构。这种解剖学结构提示了特定的大脑皮层-延髓神经通路并展示了大脑皮层的精细分区。

图1：大脑皮层到延髓神经投射的三维结构

那么，这种精细的大脑皮层分区是否具有功能学意义呢？为了确定不同大脑皮层区域在上肢运动中的作用，作者训练小鼠伸手瞄准抓取食物小丸。有趣的是，当MAC 被暂时失活后，小鼠失去了伸手的能力，但LAC 暂时失活和对照组对伸手运动没有影响。另一方面，小鼠在抓到并进食食物小丸时会使用双手操纵食物。

而令人惊讶的是，相比于MAC 暂时失活和对照组，LAC 暂时失活使小鼠倾向于不使用双手操纵食物小丸，而即使是在小鼠使用双手的时候，LAC 暂时失活的小鼠依然无法很好的操纵食物小丸。由此作者得出结论，MAC 和LAC 在控制上肢运动的瞄准和操纵时分别起到了必要作用。

视频1：MAC 在伸手瞄准时起必要作用。

左：对照；右：MAC 失活。

视频2：LAC 在双手操纵时起必要作用。
左：对照；右：LAC 失活。

进一步的问题就变为，大脑皮层的特定功能是否与延髓中的神经环路相关呢？为了回答这个问题，作者首先使用了跨神经元标记的腺相关病毒以观察延髓中接收大脑皮层投射的突触后神经元⁵。结果显示延髓中的这些突触后神经元与来自大脑皮层的突触分布相似，这提示不同的延髓神经元接收特定大脑皮层的信号。更进一步，作者在自由活动的小鼠上通过在体多通道硅电极电生理记录上肢运动相关延髓神经元的放电活动，并利用光遗传学表达光敏离子通道以刺激不同的皮层区域，以此来记录受到皮层调控的延髓神经元的活动。

在记录神经元活动的同时，小鼠也在执行伸手瞄准抓取食物小丸并双手操纵食物小丸以进食的一系列运动，因此延髓神经元的活动就可以与小鼠的上肢运动行为关联起来。有趣的是，被MAC调控的延髓神经元大多与小鼠伸手瞄准食物相关，而被LAC调控的延髓神经元则在小鼠操纵食物小丸时产生放电活动。这一实验结果表明，大脑皮层的不同区域将神经信号传导到特定的延髓神经元，而这些特定的延髓神经元参与从瞄准到操纵等不同时段的上肢运动。

综上所述，这项研究揭示了大脑皮层的精细分区，并发现大脑皮层与延髓之间具有特定的神经连接架构，而这些大脑皮层-延髓神经通路准确地调控从瞄准到操纵等一系列上肢运动。

作者进一步的研究表明，这种高度特化的大脑皮层神经投射通路不仅仅存在于延髓，还可以拓展到更多的运动相关区域，为进一步研究上肢运动的神经控制机制提供了基础。

参考文献（上下滑动查看）：

1. Lemon, R.N. (2008). Descending Pathways in Motor Control. Annu. Rev. Neurosci. 31, 195–218. 10.1146/annurev.neuro.31.060407.125547.
2. Arber, S., and Costa, R.M. (2022). Networking brainstem and basal ganglia circuits for movement. Nat. Rev. Neurosci., 1–19. 10.1038/s41583-022-00581-w.
3. Ruder, L., Schina, R., Kanodia, H., Valencia-Garcia, S., Pivetta, C., and Arber, S. (2021). A functional map for diverse forelimb actions within brainstem circuitry. Nature 590, 445–450. 10.1038/s41586-020-03080-z.
4. Tervo, D.G.R., Hwang, B.-Y., Viswanathan, S., Gaj, T., Lavzin, M., Ritola, K.D., Lindo, S., Michael, S., Kuleshova, E., Ojala, D., et al. (2016). A Designer AAV Variant Permits Efficient Retrograde Access to Projection Neurons. Neuron 92, 372–382. 10.1016/j.neuron.2016.09.021.
5. Zingg, B., Chou, X., Zhang, Z., Mesik, L., Liang, F., Tao, H.W., and Zhang, L.I. (2017). AAV-Mediated Anterograde Transsynaptic Tagging: Mapping Corticocollicular Input-Defined Neural Pathways for Defense Behaviors. Neuron 93, 33–47. 10.1016/j.neuron.2016.11.045.

来源：BioArt

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