荷兰莱顿大学医学中心神经内科的Pim B. van der Meer等研究LEV+VPA联合用药的疗效和耐受性。结果发表于2022年9月的《Neurology》在线。
——摘自文章章节
【Ref: van der Meer PB, et al. Neurology. 2022 Sep 6;99(10):e999-e1008. doi: 10.1212/WNL.0000000000200807. Epub 2022 Jun 8.】
癫痫是胶质瘤患者常见的并发症，术前发病率可达25%-75%。左乙拉西坦（LEV）和丙戊酸（VPA）是胶质瘤患者常用的抗癫痫药物（ASM）。约30%的胶质瘤患者，ASM单药治疗不能充分控制癫痫发作，通常需要ASM多药治疗。临床前研究结果表明，LEV+VPA的联合应用在临床前模型中表现显著增强抗癫痫作用，比其它ASM联合应用治疗效果突出。荷兰莱顿大学医学中心神经内科的Pim B. van der Meer等研究LEV+VPA联合用药的疗效和耐受性。结果发表于2022年9月的《Neurology》在线。
研究者根据2016年版WHO胶质瘤诊疗指南，纳入2004年1月1日至2018年1月1日期间在荷兰的几家医疗中心接受治疗的、组织学诊断为2-4级胶质瘤患者。在初始研究队列中，包括LEV或VPA单药治疗的癫痫患者和LEV或VPA单药治疗未能良好控制癫痫发作的患者。将患者分为LEV+VPA治疗组；其它ASM联合治疗组，进行组间比较。患者ASM负荷指处方剂量与ASM治疗组中每个ASM药物每日剂量与约定日剂量（DDD）间比率的总和。该研究的主要观察指标为，自ASM双药治疗后，由任何原因导致治疗失败的时间。治疗失败指退出、更换或添加新的ASM。次要观察指标包括：①ASM双药治疗开始时，由于癫痫发作无法控制而治疗失败的时间，为衡量疗效的指标；②ASM双药治疗开始时，因不良反应导致治疗失败的时间，为衡量耐受性的指标；③从ASM双药治疗开始到癫痫复发的时间，为衡量疗效的标准；④毒性水平定义为导致ASM停药的无法耐受的不良反应的严重程度（1-5级），为耐受性的衡量标准。在1-2个月内，若停用ASM后不良反应有所改善，则认为不良反应可归因于ASM联合用药。
最初纳入的研究人群，包括1435例使用单药LEV或VPA治疗的患者。共有382例患者因ASM失控而治疗失败，其中27例（7%）开始接受另一种类ASM单药治疗。355例（93%）接受ASM双药治疗；其中，236例（66%）服用LEV+VPA，119例（34%）接受其它ASM双重治疗，包含LEV或VPA。其它ASM双重治疗，包括15种独特的组合，68例为含VPA组合，51例为含LEV组合。最常见ASM联合抗癫痫疗法中，16%是LEV+氯巴扎姆，15%是VPA+苯妥英钠。在随访36个月内，42%（99/236）使用LEV+VPA组合的患者治疗失败，而使用LEV或VPA与另一种ASM组合的二联疗法患者，有55%（65/119）治疗失败。LEV+VPA与其它二联疗法在12个月时因任何原因导致治疗失败的累积发生率为37%:50%；LEV+VPA与其它二联疗法在12个月时，因癫痫发作得不到控制而导致治疗失败的累积发生率为21%:29%，因不良反应而导致治疗失败的累积发生率为13%:11%。与LEV+VPA的组合相比，其它ASM二联疗法因任何原因导致治疗失败的风险都明显较高。在随访36个月内，78%（182/232）服用LEV+VPA的患者与85%（99/116）服用其它二联疗法的患者癫痫复发。在12个月内复发的累积发生率，LEV+VPA为74%，其它二联疗法为87%。其它二联疗法患者癫痫复发的风险明显较高。
在LEV+VPA组中，15%（35/236）患者发生47个不良反应导致治疗失败。同样，在其它二联疗法组中，13%（15/119）患者出现24项不良反应导致治疗失败。4%LEV+VPA组患者发生肝胆功能紊乱，其中一半病例为短期不良反应。在LEV+VPA组中，17%（8/47）患者出现精神障碍，在后期都得到改善；而在其它二联疗法组中，8%（2/24）患者发生精神障碍，在后期精神症状未改善。LEV+VPA组合最常见的2个无法耐受的不良反应是震颤（17%）和血小板计数减少（9%）；其它二联疗法的无法耐受的不良反应是嗜睡（13%）和皮疹（13%）。在LEV+VPA组与其它二联疗法组中，只有少数不良反应的严重程度达3级或4级或在停用ASM后没有改善。
综上所述，该回顾性观察性队列研究表明，LEV+VPA抗癫痫比其它ASM联合LEV或VPA的双重治疗组合更有效，但药物毒性水平相似。如若使用单药LEV或VPA不能充分控制癫痫发作时，LEV+VPA双重疗法是控制胶质瘤患者癫痫发作的良好选择。
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