美国密歇根大学安娜堡分校医学院神经外科的Mahmoud S. Alghamri等建立胶质母细胞瘤模型，研究IDH1突变型胶质瘤干细胞分泌的G-CSF对免疫治疗的影响。结果发表在2021年10月的《Science Advances》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Alghamri MS, et al. Sci Adv. 2021 Oct;7(40):eabh3243. doi: 10.1126/sciadv.abh3243. Epub 2021 Sep 29.】
胶质瘤IDH突变型的mIDH1合成肿瘤代谢物2HG可通过抑制DNA和组蛋白去甲基化酶诱导胶质瘤细胞转录组的表观遗传重编程。研究发现，免疫治疗（TK/Flt3L）对mIDH1胶质瘤疗效显著；在mIDH1胶质瘤荷瘤小鼠中阻断粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可恢复肿瘤浸润的髓系细胞免疫抑制，提示G-CSF可重编程髓系细胞，在mIDH1胶质瘤TME内可增加非抑制性髓系细胞，提高免疫治疗疗效。美国密歇根大学安娜堡分校医学院神经外科的Mahmoud S. Alghamri等建立胶质母细胞瘤模型，研究IDH1突变型胶质瘤干细胞分泌的G-CSF对免疫治疗的影响。结果发表在2021年10月的《Science Advances》在线。
研究者发现免疫治疗TK/Flt3L诱导强大的抗肿瘤T细胞反应，导致肿瘤消退。在免疫治疗后约7天，TK/Flt3L诱导的T细胞反应达到峰值。SPADE生成树进展分析显示，胶质瘤肿瘤微环境（TME）包含几种免疫细胞类型，如巨噬细胞、DCs、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞。在Lin-的人群中，来自mIDH1荷瘤小鼠的BM中LSK（Lin- /c-Kit+/Sca-1+）的频率增加2.2倍（P＜0.05）。为在单细胞的基础上比较TME来源的粒细胞的分子差异，研究者使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和大规模细胞计数法。在mIDH1肿瘤中，鉴定出14个不同的细胞簇，表达已知的主要免疫细胞类型的标记物。
转录组分析表明，与C2和C3 mIDH1 TME中的水平相比，来自wtIDH1 TME的C7和来自mIDH1 TME（PMN-MDSCs）的C1中Fcgr3的水平最高。相比之下，Fcgr2b在任何簇之间都没有差异表达。髓系簇是浸润wtIDH1和mIDH1人类胶质瘤最丰富的免疫细胞。
GM-CSF、CXCL1、CXCL10、IL-5、巨噬细胞炎性蛋白2、IL-6和肿瘤坏死因子-ɑ是mIDH1条件培养基中下调的细胞因子之一。Csf3大部分由主要的肿瘤细胞簇表达，属于干细胞样细胞。
使用G-CSF中和抗体在携带mIDH1肿瘤的动物中耗尽G-CSF后，G-CSF治疗显著降低mIDH1肿瘤小鼠血清G-CSF水平（P＜0.01），降低TME、脾脏和BM的粒细胞比例（P＜0.05）。
为揭示G-CSF单独是否足以诱导非免疫抑制性中性粒细胞的表达，研究者给wtIDH1荷瘤小鼠注射重组G-CSF，探讨mIDH1将肿瘤浸润性粒细胞重塑为非抑制性粒细胞的分子机制。
该研究结果表明，免疫治疗（TK/Flt3L）对mIDH1胶质瘤疗效显著，这是由于肿瘤微环境中浸润的髓系细胞重编程所致。而髓系细胞重编程是由mIDH1胶质瘤干细胞分泌的G-CSF触发。G-CSF重编程髓系细胞，在mIDH1胶质瘤TME内产生非抑制性髓系细胞，提高免疫治疗疗效。
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