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2022年12月29日，马秋富教授和他的博士后祁鲁和林星宏在Neuron发表了文章Spinal VGLUT3 lineage neurons drive visceral mechanical allodynia but not sensitized visceromotor reflexes，研究了来自肠道的内脏性疼痛。该文同样指出存在不同类型的脊髓神经元，用来驱动和肠道相关的防御反应和情感疼痛。此发现再次呼吁，需重新审视关于如何测量情感性痛的动物行为。

来自内脏器官的疼痛是最普遍的临床问题之一。譬如，10-25%人口患肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS），目前仍缺乏有效的治疗，导致病人患有长期的慢性疼痛。尽管如此，与皮肤疼痛相比，内脏疼痛的研究还相当缺乏。1988年，Ness和Gebhart引入了两种方法来研究由结直肠扩张（colorectal distension，CRD）引起的伤害感受和情感性疼痛。对CRD引起的伤害感受，他们通过腹部肌肉收缩的肌电图记录来测量，称之为内脏运动反应（visceromotor response，VMR）。对情感性疼痛的体验，他们通过实时条件位置回避学习（the real-time step-down avoidance learning assay）来测量。胃肠道代表半个外部世界，VMR属于防御反应，通过增加腹腔内压力来帮助摆脱胃肠内外源有害物体。脑损伤实验证明VMR可以通过大脑皮质下神经回路充分介导，然而人类对疼痛的感觉和情绪的体验需要大脑皮质结构，如前扣带皮层（ACC）。所以VMR 本身并不能测量疼痛体验。相比之下，香港城市大学Li Ying实验室几年前证明CRD诱发的条件位置回避学习依赖于ACC，因此可能代表一种更好的衡量内脏痛情感成分的方法。矛盾的是，自1988年以来，绝大多数内脏痛研究都使用VMR来测量情感性内脏痛。这里有一个基本假定，就是同一种初级感觉传入神经或脊髓传递神经元可以连接不同的下游回路，进而同时驱动VMR和情感性疼痛。据此而假定，VMR的丧失会间接表明情感内脏疼痛的丧失，至少对初级感觉传入或脊髓神经元的研究而言。

在这篇新发表的Neuron论文中，马秋富教授及其同事对上述假设进行了挑战。他们发现，在患有胃肠道炎症的野生型小鼠中，低阈值CRD足以引起实时条件位置回避，证明炎症可以引起机械性异常性疼痛。但在敲除了脊髓VGLUT3谱系神经元的小鼠，这种低阈值CRD无法诱导实时条件位置回避，证明情感性内脏疼痛的消失。相反，炎症引起的超敏VMR不受影响，表明不属于VGLUT3谱系的脊髓神经元可以驱动被敏化的内脏运动反射。他们进一步发现VGLUT3谱系脊髓神经元投射到外侧臂旁核的内核（the internal-lateral parabrachial nuclei, PBil）。之前研究已揭示PBil将身体损伤诱发的感觉信息传递到内侧丘脑核，继而传递到前扣带皮层并驱动情感性疼痛的体验。光遗传学刺激PBil附近的来自脊髓VGLUT3谱系神经元的末稍可以充分地驱动实时条件位置回避，但不足以驱动内脏运动反射。这些研究指出存在不同类型的脊髓神经元，用来驱动和肠道相关的防御反应和情感性疼痛。换句话说，仅测量VMR无法揭示脊髓VGLUT3神经元在处理情感性内脏痛中的关键作用。更令人不安的是，如果仅测量VMR，那么在当前的临床前研究中有可能丢弃可以阻止情感性疼痛，但保留保护性防御反应的理想止痛药物。

马秋富教授于2022年初，曾发表了一篇带理论色彩的个人观点文章（Ma，Neuron，2022）， 从解剖和功能的角度对驱体感觉系统按照“外感受”和“内感受”的基本架构进行了思考。

这篇肠道疼痛新文章，对这一架构提供了进一步支持。也在一定程度上解释了为什么之前相当一部分药物在动物身上似乎效果显著，到了临床却止步了。其实这些药物可能解决了抵抗外界威胁的“外感受”，并没有阻止身体内部伤害引起情感性疼痛的“内感受”。

除了行为测量问题外，马秋富2022年个人观点文章（Ma，Neuron，2022）还进一步指出疼痛研究的转化成功可能面临另一个挑战：在分子和环路水平上存在冗余的致痛通路。迄今为止，靶向单个致痛分子的药物很少产生新的止痛药，因此需要新想法，新策略。自2016年以来，马教授实验室开始研究针灸如何调节炎症，试图从源头上消除冗余疼痛通路。马秋富教授全职加入西湖大学的主要目标就是进一步探索针灸背后的系统生理学机理，开发新一代的生物电子医学方法来治疗包括疼痛在内的慢性疾病。

除了那满头白发，马秋富走在校园里并不显眼。他身形清瘦，走哪都带着一个黑色的保温杯，在美国待了30多年，但不喜咖啡还是习惯喝茶。

偏偏是这个人，一年前在国内生物医学界掀起一阵风浪，成了漩涡中心的话题人物。

2021年10月，马秋富团队协同复旦大学王彦青和中国中医科学院针灸研究所景向红团队，在Nature发表论文，揭示了一类PROKR2-Cre标记的背根神经节（DRG）感觉神经元，是低强度针刺刺激激活迷走神经-肾上腺抗炎通路所必不可少的，据此还可以预测在不同部位施行低强度电针刺激可带来的抗炎效果。

消息传回国内，被解读为“实现针灸研究里程碑式的突破”。

他们在2020年8月发表的另一篇论文也被翻了出来。在那篇发表于Neuron的文章中，马秋富团队证实，用低强度电针刺激小鼠的后肢穴位“足三里”和腹部穴位“天枢”时，可以缓解小鼠的炎症因子风暴，把死亡率降低约三分之二。只是，不同刺激方法对应的途径截然不同，刺激“足三里”激活的是迷走神经-肾上腺抗炎通路，但刺激“天枢”时却不能诱导出同样对应的抗炎通路。

发表上述两篇论文时，马秋富在美国任教，是哈佛大学神经生物学系、哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所正教授。他本人并没有预见到，这两篇论文能在国内引发如此高的关注度。

“很有趣的是，我们的研究出来后，国际同行撰写的评论认为这是生物电子医学的又一次探索，而有中国文化背景的人则会很快联想到中医和针灸。”马秋富在回应《中国科学报》的采访时摆出这样一组对比。

生物电子医学作为现代医学的研究方向之一，是指用电刺激激活中枢或外周神经系统，通过特定神经通路的介导来远程调节生理功能；传统中医针灸，是指用针刺激穴位，通过经络来远程调节身体机能。背后的机制可能有所重叠。

“我们的研究没有涉及经络系统，但确实在神经解剖学层面，为中医所说的穴位提供了一些相对特异性的解释。”马秋富说，电针刺激和传统针灸都是刺激的方法，只是从科学研究的角度来讲，电针刺激的强度更容易量化，更容易控制激活特定的神经通路。

和疼痛本身一样，针灸背后的玄机也是一个“黑箱”。传统医学尽管有着数千年的历史，但背后的科学依据并不明确，针灸到底能否被科学解释，经络和穴位究竟有没有解剖学依据，科学界尚存争议。

马秋富日常有打太极的习惯

加入西湖大学后，马秋富成立了系统生理和针灸实验室。

从实验室名称上不难看出，他希望借助回国的契机，尝试真正开启现代科学与传统医学之间的对话。

尽管论文发表在近前，但关联电针与针灸的研究，马秋富已经思考了十来年。这与他长期研究的疼痛问题不无关系。

在中国，数以亿计的人正在经受慢性疼痛的煎熬；而美剧《成瘾剂量》，毫不客气地揭开了阿片类止痛药在美国社会引发的严重药物成瘾问题。

现代医学已然发展到连基因都可以被编辑，何以偏偏在疼痛面前束手无策？

在疼痛学家的实验室里，研究人员通常需要设计一系列动物实验，试图像脉搏、体温、血压那样，去辨识、捕获并记录疼痛。

举个简单的例子：

当小鼠触碰到一块滚烫的铁板，正常情况下，他们会条件反射地快速跳开，还会在后续的行为中有意无意地避开这块有可能带来伤害的铁板，这是防御反应。过去多数关于疼痛的实验里，都将这种“快速躲避”的防御反应作为标准，来判断动物是否感知到痛；多数止痛药也是基于疼痛实验中动物的第一反应来研制的。

神经生物学的学术背景，让马秋富可以跳出疼痛看疼痛。

在百时美施贵宝和加州理工大学做博后时，他成功利用自己开发的工具，找到事关哺乳动物神经元产生的神经决定因子（Neurogenin）；到哈佛大学任教后，他将神经发育学知识转化为遗传工具和解剖学工具，带领团队研究痛痒神经元的形成，绘制脊髓传输疼痛的通路。

2019年，马秋富团队在Nature发表文章指出，受伤的即时痛感与之后持续的痛感，是通过不同的神经通路传导的。

每个人都痛过。如果把自己代入刚才的实验就不难理解：不同的烫伤程度，痛感是不一样的。如果防御反应足够快，我们可能只是捏一下耳朵或是冲冲冷水；但如果慢了一步，烫了满手水泡，这种切肤之痛可能会持续很久。都是手被铁板烫了一下，但不同阶段、不同程度的痛感，在阡陌交错的神经网络中选择了不同的行进路线。

马秋富团队提出，躯体感觉系统从功能上可被分为两个亚系统，分别驱动外感受和内感受行为。简单地说，外感受系统在皮肤上，用来感受来自外部世界的威胁并产生反射性或防御性行为，从而躲避伤害；而内感受系统遍布全身，用来感受源自身体损伤带来的持续性疼痛。

这也在一定程度上解释了，为什么相当一部分止痛药在动物身上效果显著，到了临床却止步了——解决“外感受”而忽视“内感受”，这种基于动物防御反应的实验测试和药物研发，很可能存在方向性的错误。

“一个行业如果几十年都转化不了，可能需要在科学研究上后撤一步，用不一样的视角，对行业的大方向重新思考。”马秋富说。“有时，不同背景的人进入一个‘古老’的领域显得特别重要。我们对外感受和内感受架构分离的认知，就得益于早期神经发育研究给我们的启示。”

与此反思有关，美国国立卫生研究院（NIH）举办了一场疼痛研讨会，提出对疼痛动物模型和行为学实验的探讨。

人们往往将痛感与灼热关联起来。

后羿射日，是广为流传的中国传统神话故事。传说远古的天上挂着10个太阳，焦禾稼、杀草木、民无所食，幸得后羿以弓箭射下其余9个太阳，拯救人类。2018年春节，Neuroscience Bulletin在2月刊推出专题“痛与痒的机制”，当期的封面就画了“羿射九日”。

那高悬于空中的烈日，像难以忍受的疼痛，让人又爱又恨——人们需要生理性疼痛那一个太阳，提醒我们避险防御；至于剩下的9个太阳，有如抽丝不去的病理性疼痛，严重影响生活质量。

“疼痛通路实在太多了，就像长江有很多支流，如果雨下个不停，整个系统就会崩掉，就会发大水。”马秋富说，人体是一个极其复杂的机体，面对慢性的、病理性的疼痛，“头痛医头，脚痛医脚”的单点作战远远不够。

他曾目睹过一次失败的药物研究实验。当时，有一位同行发现了一条疼痛通路，试图采取阻断这条通路的方法降低疼痛，动物实验表现不赖。不曾料想，这个药在临床试验阶段被终止，因为很多病人用药后虽然痛感消减了，但炎症反应加强了。

按下葫芦浮起瓢，说的就是这种困境。

马秋富的解题思路，就藏在他的实验室名称里——系统生理学与针灸。

我们把病理性疼痛看作症状，那么“系统生理学”注重的是疼痛的源头疾病，尤其是慢性疾病进程中神经-免疫-靶组织的整体动态互动。

换句话说，要标本兼治。

这是一个比疼痛与针灸更庞大的“黑箱”，整体动态互动的调节，需要科学家开发出更多创新工具，目前已知的还远未到冰山一角。

基于近些年的实验研究，马秋富实验室发现电针可以在特定的身体部位，驱动特异的躯体感觉神经-自主神经反射通路，实现远程调节生理，其中就包括对体内炎症的控制。

这也是他来到西湖大学后计划尽快推动的课题。他将带领团队系统地绘制躯体感觉-自主神经反射通路，探索神经信号如何调控各种免疫细胞和组织细胞，优化包括针刺在内的各种物理刺激参数，以激活特异的抗炎神经通路，为疼痛、肠炎、脑疾病等慢性疾病寻求新的治疗思路。

就像疼痛通路会有很多条，不同的疾病也会对应不同的神经-免疫-靶组织互动方式，要一条条找、一条条试。

“在科学研究过程中，有些关键机会是不可错失的。”马秋富说，西湖大学提供了一个以兴趣为导向的科研文化和环境，国内还有滋养传统医学发展的土壤与合作空间，这让他可以尽可能多地搭建不同的疾病模型，找到更多“穴位”背后的解剖学与神经学依据。

“这件事不容易，但这件事有意义。”他说。

不论是疼痛、针灸还是系统生物学，“黑箱”一个接一个叠放在马秋富面前。

于他而言，创新既要跳出箱子，又要“扎”进箱子。

侦探小说家阿加莎·克里斯蒂曾在自传中说，一个人能参与到自己毫不知情的某些事之中，正是人生最吸引人的因素之一。科学探索有时也如迷案侦破，一头扎进充满未知的“黑箱”，是科研之所以迷人的地方。

都说疼痛是一把锐利的刀。

当多数人希望身体面对疼痛的感知可以钝一些、再钝一些的时候，像马秋富这样的科学家正不断突破认知的极限，希望自己在洞察包括疼痛在内的一切未知机制时，越敏锐越好。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01076-5

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