尽管最近尝试深入探讨ICH的病理生理学[17]，但ICH的循证疗法尚不可用[3]。目前的治疗主要是支持性治疗，ICH患者的预后仍然很差[3]。如前所述，PHE的增长可能会加重继发性脑损伤并随后加重神经功能缺损[13、14]。尽管PHE对ICH不同干预措施的治疗价值的预测价值仍有待进一步验证，但已有研究试图探索脑水肿，特别是减轻PHE是否可以促进急性ICH后的功能恢复[12]。下一节将讨论缓解PHE的潜在目标。
7.1.临床前研究
由于已在动物身上广泛研究PHE的机制，几乎所有临床前研究都集中在针对急性ICH后PHE形成的因素来减轻PHE[14,22]。在这里，我们总结了针对动物PHE的有前途的治疗方法（表6)。可惜的是，高场MRI的使用仅限于小动物，并且缺乏替代可靠的PHE量化工具。因此，仅广泛描述了PHE的研究。
7.1.1.脱水疗法
研究表明，在雄性SD大鼠中，甘露醇（而非速尿）会剂量依赖性地增加血浆渗透压并降低脑水含量[184]。然而，呋塞米与甘露醇的组合导致血浆渗透压比单独使用甘露醇更显着增加，在4和8g/kg甘露醇时脑水减少更显著[184]。此外，研究表明，甘露醇和高渗盐水(HTS)可在输注后1小时增加血浆渗透压（315±4.2和310±2.0对301±1.5mOsm/kg），降低48小时时的死亡率（82、36和53%，分别），并在ICH后48小时抑制大脑半球肿胀[185]。除了前面提到的脱水外，甘露醇和HTS还可以通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞的活化和CD45+细胞浸润ICH动物的血肿周围组织来减轻炎症反应[185]。然而，白蛋白还通过减轻大鼠急性ICH后的氧化应激表现出神经保护能力[186]，这表明需要进一步探索这些药物对PHE的影响，尤其是甘露醇和白蛋白在临床前和临床环境中的影响。
7.1.2.抑制凝血酶活化和清除红细胞溶血产物
凝血酶激活参与早期PHE形成。因此，抑制凝血酶活性可以减轻急性ICH后的PHE或早期脑损伤[32、37、40]。研究表明，凝血酶通过PAR（PAR-1、PAR-3和PAR-4）及其下游信号在急性ICH后促进BBB的破坏并加重脑水肿[37]。尚未有研究表明直接口服抗凝剂(DOAC)可能通过抑制PAR-1激活来限制内皮细胞（血脑屏障）中的凝血酶毒性[187]。此外，证据还表明，选择性可溶性环氧化物水解酶抑制剂12-(3-adamantan-1-yl-ureido)-十二烷酸(AUDA)可减少小胶质细胞的活化体内急性ICH后第1天MMP-9活性和BBB破坏降低[188]。这些研究表明，凝血酶可能是缓解急性ICH后PHE的潜在靶标。
红细胞降解产物可引起急性脑出血后脑水肿[13]。然而，关于铁螯合剂对脑水肿影响的研究结果并不一致。一项大鼠研究表明，铁螯合剂联吡啶不会减轻脑水肿或改善ICH后的结果[189]。在小鼠和大鼠中进行的其他研究还表明，另一种铁螯合剂去铁胺(DFX)不会减轻ICH后的脑肿胀或脑水肿[190、191]。然而，其他研究发现，5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-ylmethyl]-quinoline-8-ol(VK-28)和2,2'-dipyridyl这两种脑渗透性铁螯合剂可降低PHE体积和ICH动物的神经功能缺损[101,192]。此外，据观察，与单独腹腔注射甲磺酸去铁胺(DFO)相比，原位脑内注射载有DFO的温敏角蛋白水凝胶(TKG)可有效减少铁沉积和非血红素铁含量，抑制活性氧(ROS)的产生，并减轻脑水肿[69]，这表明TKG与脑的可渗透铁螯合剂结合可能具有治疗ICH后铁诱导的脑损伤的转化潜力。最近的一项动物研究还表明，NF-E2相关因子2(Nrf2)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的诱导剂)通过加速急性ICH后的血肿清除来降低BBB通透性并减轻脑水肿[71]。然而，另一项研究表明，IL-10可能通过增加小鼠出血脑中CD36的表达来增强小胶质细胞对红细胞的吞噬作用并减轻脑水肿[57]。这些发现表明，PHE中抑制凝血酶活化和红细胞溶血产物释放的功效值得进一步的临床前ICH研究。
7.1.3.抑制或调节炎症反应
ICH后，溶血产物诱导的炎症反应有助于PHE的形成。因此，通过抑制小胶质细胞/巨噬细胞的活化、促炎因子的释放和外周血免疫细胞的趋化性来减轻脑水肿可能是可行的[10,193]。Toll样受体4(TLR-4)可在急性ICH后启动炎症反应[193、194]。研究报告称，TLR-4拮抗剂可减轻ICH后的脑水肿和神经功能缺损[195,196]。关于凝血酶相关炎症，有证据表明，腺病毒介导的IL-1受体拮抗剂过表达可减轻ICH后脑水肿的形成，这可能是通过减少凝血酶诱导的脑炎症来实现的[197]。关于补体介质的其他研究表明，阻断C3a或C5a受体还可以降低水含量并减轻出血性中风的神经功能缺损[198、199]。此外，用CD47阻断抗体治疗通过小胶质细胞/巨噬细胞加速血肿清除，减少ICH引起的脑肿胀、脑组织丢失和神经功能缺损，这表明CD47阻断与手术血凝块清除相结合具有潜在价值[104]。
关于免疫调节，之前的一项研究表明，腹腔内给予芬戈莫德（FTY720，鞘氨醇1-磷酸受体(S1P)(S1PR)的类似物，第一代S1PR调节剂）可显着减轻脑水肿并改善ICH小鼠的功能恢复[200]。此外，siponimod(BAF-312)，一种S1P受体1型和5型的选择性拮抗剂，也提高了存活率，减轻了PHE，并减轻了ICH引起的感觉运动缺陷[107、201]。在机制方面，其他研究表明，给予CAY10444（一种S1PR3拮抗剂）可减少ICH大鼠的脑水肿体积，改善BBB完整性，并通过抑制CCL2和p38MAPK减轻行为缺陷[202]。尽管潜在机制尚未完全阐明，但S1PR可能通过诱导脑炎症调节发挥其神经保护作用，然后减轻ICH后的继发性脑损伤[107,203,204]。此外，对米诺环素的研究表明，它还通过保持BBB的完整性和通过增加dickkopf-1(DKK1)-Wnt1-β减弱神经功能缺损来改善ICH的后果-catenin或TGF-β介导的动物MAPK信号通路[36,205]。目前，免疫调节已被认为是治疗ICH的一种有前途的策略。这些研究的结果鼓励进一步探索免疫调节剂及其相关药物以减轻ICH后的PHE。
7.1.4.其他疗法
尽管有一些研究表明，格列本脲或布美他尼治疗不会减轻纹状体水肿或改善胶原酶诱导的大鼠脑出血后的结果，但最近的研究表明，用于治疗或预防脑血管疾病的药物，包括辛伐他汀、罗格列酮、吡格列酮、格列本脲和尼卡地平可减轻动物急性ICH后的脑水肿[206–213]。此外，保护和修复受损的血管内皮细胞可能是抑制ICH后脑水肿形成的潜在目标[214]。对脂肪来源的间充质干细胞(ADSC)移植的研究表明，它通过抑制ICH后的炎症和AQP4蛋白表达来减轻脑水肿[215]。尽管可能需要进一步验证，但其他研究表明，重复经颅磁刺激(rTMS)通过MAPK信号通路减少了ICH小鼠的脑水肿[216]。此外，证据还表明，治疗性低温可以通过减轻BBB破坏和减少接受ICH治疗的动物的脑水肿来促进行为恢复[140]。必须进行更多的动物研究以寻找缓解PHE的替代治疗方法。
简而言之，大量动物研究已经测试了ICH后不同干预措施对脑水肿或PHE的价值。然而，正如本节开头所述，上面讨论的大多数动物研究都是用组织学方法间接评估PHE，只有少数研究直接用MRI图像检测PHE。这些动物研究的转化价值仍值得进一步探索。此外，年龄、性别和合并症（如糖尿病）对ICH的结局有深远的影响[121、122]。动物报告的质量也可能受到样本量、纳入和排除标准、随机化等的影响。[217,218]。根据卒中治疗学术行业圆桌会议(STAIR)的建议和ARRIVE动物研究报告指南[217-219]，应该进行更严格的动物研究，旨在通过用高场MRI量化PHE来进一步评估PHE中不同干预措施的价值。
7.2.临床研究
临床研究还试图通过限制急性ICH后的继发性脑损伤来减轻神经功能缺损。脱水疗法、血压控制、止血、免疫疗法和手术治疗的疗效已在急性脑出血患者中得到验证。我们总结了治疗急性ICH后PHE的潜在治疗方法的最新进展（表7)。
7.2.1.脱水疗法
除了减少脑血肿和脑脊液体积外，远离损伤部位的区域（包括对侧半球）神经元和星形胶质细胞体积的缩小可以提供进一步的代偿以抵消ICP[220]。然而，一旦这些补偿失效，就会发生额外的脑损伤。脱水疗法用于降低各种脑部疾病的ICP。高渗剂，包括高渗盐水、甘露醇、甘油、果糖和白蛋白，通常用于为急性ICH后的脱水创建血管内外渗透梯度[221、222]。然而，没有足够的证据推荐在ICH中常规或预防性使用高渗药物[3]。高渗剂（甘露醇或3%生理盐水）可被认为是一种临时措施，可在ICH患者的手术干预前降低ICP并出现脑疝的临床症状[3]。此外，呋塞米、糖皮质激素和乙酰唑胺等其他脱水剂在治疗ICH患者中的疗效尚未得到验证[3]。此外，使用皮质类固醇降低ICP可能会造成伤害，但尚未证实有益，因此目前不推荐用于临床[3,221]。然而，上面讨论的原始证据强度较低或适中，可能无法反映脱水剂的真实效果，仍需要进一步研究。此外，还有证据表明，出血性半球的脑水含量与ICH大鼠的ICP无关[223、224]。因此，进一步验证脱水疗法是否可以减轻PHE的严重程度并随后促进急性ICH患者的功能恢复也很关键。
7.2.2.血压控制
目前尚不清楚降低血压(BP)是否会减轻ICH引起的继发性脑损伤。最近的一项研究表明，强化血压控制与深部脑出血24小时血肿周围水肿扩张率(PHER)降低相关，而这又与基底节脑出血的不良结局相关，但并非所有深部脑出血（例如，丘脑ICH）[144]。另一项随机对照试验研究显示，接受强化降压治疗的患者24小时血肿体积、72小时PHE体积以及30天和90天的NIHSS评分低于安慰剂组，而Barthel评分在30天和90天时更高[225].此外，一项针对635名ICH患者的研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂可降低高血压患者的死亡率、血肿周围水肿体积和肺炎患病率[226]。最近的指南表明，与180mmHg收缩压相比，将血压控制在<140mmHg收缩压不会加重神经功能缺损；然而，尚未确定临床益处[3]。此外，没有足够的证据来指导初始降压药的选择[3]。需要更多的研究来探索BP控制在PHE和ICH后长期神经功能恢复中的功效。
7.2.3.止血和铁螯合剂
血肿扩大(HE)会导致急性ICH患者出现不良后果[227、228]。之前的研究试图评估止血疗法对ICH后血肿扩大和功能恢复的影响[227]。大多数研究表明，针对血肿使用维生素K拮抗剂、新鲜冷冻血浆(FFP)、活化因子VII(rFVIIa)、凝血酶原复合物(PCC)、氨甲环酸和氨基己酸止血并未改善结局[227、229、230]。然而，几乎没有研究探讨止血对急性脑出血后PHE的影响。此外，在一项有294名参与者参与的2期多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验中，研究人员发现，使用甲磺酸去铁胺治疗ICH患者并不能提高第90天获得良好临床结果(mRS0–2)[231]。通过将294名参与者分层为血肿体积较小、中等或较大的患者，同一试验的研究人员发现，与安慰剂相比，接受去铁胺治疗的患者在中量血肿(10-30mL)患者中达到改良Rankin量表评分0-2的比例更高，但血肿体积较小(<10mL)或较大(>30mL)的患者则不然[232]。与本节临床前研究中讨论的铁螯合疗法结果一样，这些发现对未来评估铁螯合剂在ICH中的疗效具有重要的试验设计和治疗意义。
7.2.4.免疫疗法
在轻度至中度原发性幕上ICH患者中，与安慰剂组相比，在疾病发作后72小时内进行芬戈莫德治疗是安全的，可降低PHE，减轻神经功能缺损并促进恢复[233]。另一项研究表明，静脉注射辛尼莫德具有良好的耐受性，其安全性和药效学特征（例如，绝对淋巴细胞计数）与健康受试者口服辛尼莫德相似[234]。然而，一项三盲安慰剂对照脑出血试验的结果（NCT03338998)尚不可用。至于其他免疫调节剂，对米诺环素的研究表明，尽管接受米诺环素治疗的患者的血清MMP-9水平往往低于接受安慰剂治疗的对照组，但静脉注射米诺环素不会影响PHE或功能结果[235、236].这些关于米诺环素对患者影响的发现与ICH动物的结果相矛盾。然而，由于样本量小，这些研究可能存在2类错误。此外，由于同样的问题（小样本的统计功效低），上述分析中也可能存在误报。因此，芬戈莫德或其他免疫调节剂在PHE中的疗效值得进一步研究。
7.2.5.手术管理
血肿的去除降低了血液凝固的压缩作用，减轻了ICH后出血降解产物的毒性。与保守治疗相比，许多临床研究评估了手术治疗对ICH急性功能结局的疗效。相反，开颅手术和微创凝块清除术的临床益处尚未确定[3,11]。关于急性脑出血后脑水肿，目前关于手术治疗效果的研究也存在争议。之前的一项临床研究结果表明，去骨瓣清除血肿手术可以减轻高血压基底节出血患者的脑水肿，最有可能是通过减轻终产物毒性[237]。一项关于开颅减压和立体定向抽吸的临床研究也证实，与保守治疗组相比，手术清除血肿可显着减少壳核出血患者的血肿体积和PHE[238]。然而，另一项临床研究表明，去骨瓣减压术仅减少了中线偏移，可能是通过改善血肿的质量效应，同时与常规治疗相比显着增加了PHE的绝对体积[239]。目前，没有确凿的证据表明开颅手术可以通过减轻ICH患者PHE的形成来减轻脑损伤的严重程度。尽管使用或不使用溶栓剂通过立体定向或内窥镜抽吸进行微创凝块清除的疗效尚不确定，但一些研究表明微创方法优于开颅手术[4,11,240]。一项针对36名患者的研究表明，微创手术(MIS)可以减轻ICH患者的PHE[241]。在另一项队列研究中，MIS联合重组人组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)抑制了早期或延迟的PHE形成，并降低了ICH后的死亡率[242]。此外，与微创硬通道相比，软通道技术可能是缓解ICH后脑水肿的理想治疗方法[243]。需要更多的研究来进一步确定和比较开颅手术和MIS在ICH患者中的疗效。
7.2.6.其他治疗
除了上面讨论的治疗之外，ICH还有许多其他潜在的治疗靶点。以往的研究表明，他汀类药物具有多种药理作用。由于其抗炎和神经保护特性，ICH后持续使用可降低6个月时的死亡率并改善早期神经功能。然而，目前关于他汀类药物对PHE影响的研究并不一致。一项针对125名ICH患者的研究报告称，在ICH前使用他汀类药物与减少绝对和相对血肿周围水肿呈正相关[244]。另一项涉及1,275名患者的研究表明，ICH后开始服用他汀类药物与PHE峰值增加相关（β=0.12，SE=0.06，P=0.008）。相比之下，继续与停止之前的他汀类药物治疗与水肿的形成没有显着相关性(P>0.10)[245]。一项探索吡格列酮在PHE和血肿消退中的临床疗效的方案已经发表，但最终报告尚未发表[246]。对于伴有急性基底神经节出血的糖尿病患者，另一项研究表明，磺脲类药物预处理可降低入院时的PHE[143]。在一项研究中，研究人员给患者服用了非肽加压素(AVP)受体拮抗剂考尼伐坦，但没有探讨AVP是否能减轻ICH后的PHE[247]。此外，研究表明，重复远隔部位缺血预适应7天可改善ICH后的血肿消退并降低rPHE[248]。同样，尽管有反复出现的证据表明治疗性低温引起的水肿有所减少，但治疗性低温对ICH患者预后的影响是异质的，因为目前很难确定ICH后发热造成的损害程度[123,140]。因此，研究人员应该更加关注针对PHE的潜在治疗策略。
一般来说，临床情况非常复杂。与低温一样，如果没有很好地建立关于发热与ICH损伤之间关系的基本理论，进一步研究低温对PHE的治疗效果将是徒劳的。目前，其他领域的PHE治疗研究，包括止血和手术治疗，可能面临同样的问题。因此，在本综述中进一步分析动物和临床研究结果不一致的原因至关重要。这可能有助于我们更好地理解为什么一些临床研究的结果与预期不符。此外，它也可能有利于进一步设计PHE特定干预措施的治疗价值的临床试验。
ICH是中风的一种亚型，预后不佳且没有有效的治疗方法。以往的研究通过强调凝血级联反应和溶血在ICH病理过程中的作用，探索了PHE的潜在机制。但目前对ICH后的分类和分期尚缺乏统一的认识。由于不同的限制或缺点，PHE量化方法的结果相互矛盾。此外，PHE与功能结果之间关系的不一致结果可能会限制PHE作为继发性脑损伤的替代标志物或作为评估ICH干预效果的终点指标（图3)。PHE的形成需要在分子、细胞和器官水平上进一步研究。ICH后离子/细胞毒性和血管源性水肿的时间阶段和影像特征需要进一步探索。获得关于PHE形成机制和PHE成像特征的知识将帮助我们确定治疗ICH的有前途的细胞和分子靶点。深入学习可影响PHE演变的变量，包括敏感的血清生物标志物，将有助于预测PHE扩展。具体来说，未来的研究应该评估脑静脉引流系统和脑淋巴引流系统对PHE的影响机制。
此外，PHE的定量方法也需要进一步研究，因为仍然缺乏可靠的诊断和定量分析来评估动物和ICH患者的PHE。因此，使用不太常用的MRI在具有不同ICH严重程度和ICH部位的动物中评估PHE的作用非常重要。比较PHE对患者功能结果的预测价值与不同的PHE测量方案也很有价值和必要。具体而言，通过将标准MRI协议与易于获取的CT图像进行比较，建立可靠的基于CT图像的PHE测量协议将具有重要意义。然后，更严格的入组标准（例如，特定位置出血、特定范围内的血肿体积、和在特定时间点的量化）可以设计用于验证PHE、脑损伤严重程度和ICH后功能结果之间的因果关系。此外，可以设计大型前瞻性多中心临床试验来评估新型治疗策略对缓解PHE的转化重要性。进一步的研究将有助于我们了解ICH的病理过程，并确定潜在的治疗靶点以促进转化研究。
参考文献（略）。
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
点击或扫描上方二维码，
前往 张凌云 学术主页
查看更多精彩内容
点击或扫描上方二维码
查看更多“脑血管”内容
