BBB由通过紧密连接连接的连续内皮细胞层组成[76]。维持脑毛细血管内皮细胞的正常功能对于保持BBB的完整性至关重要[76]。急性ICH后，脑毛细血管内皮细胞中的离子通道和转运蛋白会发生转录前和转录后变化[15]。这些变化导致离子传输异常和渗透压异常，最终促进PHE的形成[15]。进行性内皮功能障碍进一步破坏BBB并促进血管源性水肿和潜在再出血的形成[15].根据脑毛细血管内皮细胞的功能，脑水肿可分为ICH后的离子性水肿和血管源性水肿[25]。这两类脑水肿均是出血性脑内的持续性病理改变[25]。此外，这两种类型的脑水肿的时间阶段与凝块回缩、凝血酶和红细胞降解产物引起的脑水肿重叠[14、25]。PHE的分类和影像学特征总结于表2和图1。
3.1.离子性水肿
离子性水肿是缺乏白蛋白的细胞外水肿的一种亚型，其定义独立于细胞毒性水肿[25,77]。在缺血性中风后细胞毒性水肿和血管源性水肿之间的转变中观察到了[25,77]。细胞毒性水肿是离子泵失效或主要由神经元或星形胶质细胞中的能量代谢功能障碍诱导的选定离子通道激活的结果[78,79]。离子性水肿是指经毛细血管水通道过BBB的内皮细胞从毛细血管腔流向大脑间质的净流量[12,78]。也就是说，细胞毒性水肿应归类为细胞内水肿，而离子水肿应归类为细胞外或间质水肿。就机制而言，离子水肿的动力学仅由Starling原理中的渗透压决定[14、22]。在缺血性中风引起的离子水肿中，细胞毒性水肿产生的跨内皮Na+梯度中的势能驱动电解质渗入血管外[14、22]。一、Na+由内皮细胞沿着细胞毒性水肿产生的浓度梯度转运至脑实质，产生非零渗透驱动力。然后，它驱动氯离子和水从血管进入脑实质以维持电和渗透压中性，形成离子性水肿[14,22]。换言之，离子性水肿的离子内流是由Na+、Cl-和水的初级和次级主动转运介导的。磺酰脲类受体1-瞬时受体电位melastatin4(Sur1-Trpm4),Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白-1(NKCC1),AQP4,Na+-H+交换器和Na+-Ca2+交换器驱动该过程[79]。由于ICH的发病机制不同于缺血性脑卒中，因此ICH后离子性水肿的机制也应加以表征。细胞毒性水肿已被证明在脑缺血中脑血流中断后迅速出现（数分钟内）[25、77]。然而，关于血肿周围区域是否存在“缺血半暗带”的研究尚无定论[80,81]。因此，ICH超急性期是否会出现细胞毒性水肿也不得而知。除了凝块回缩和血肿血清蛋白挤出建立的间质渗透压外，血肿占位效应引起的血流量和能量代谢减少（包括线粒体功能障碍和Na-ATP泵衰竭）的作用也值得进一步探索ICH后的离子性水肿。
ICH后离子性水肿的时间阶段和影像学特征尚未进行临床研究。然而，细胞毒性水肿和离子性水肿都是由液体和Na+的流入引发的[25]。Sur1-Trpm4、NKCC1、AQP4、Na+-H+交换器和Na+-Ca2+交换器也促进细胞毒性水肿的形成[79]。因此推测患者PHE的影像学特征可能与1-3天内的细胞毒性水肿相似[14,27].然而，如前所述，离子水肿的特征还在于离子外渗和细胞外液积聚（类似于间质性水肿）[12,78]。因此，从理论上讲，血肿周围区域离子性水肿的影像学特征也可与间质性水肿相似。
脑组织的X射线衰减与其含水量直接相关[82]。因此，CT可以监测脑组织的含水量[82]。细胞毒性水肿和离子性水肿表现为在普通计算机轴向断层扫描(CT)扫描中看到的脑组织低密度[83]。脑血流量低于10mL/100g×min的脑组织会导致离子性水肿，并伴有HU的减少[82,84]。当CT窗口为40至60HU时，CT图像的变化将是可见的[82、84].此外，AlbertaStrokeProgramEarlyCTScore (ASPECTS)被认为有助于识别和量化离子性水肿[82、84]。然而，上述所有研究均未考虑在CT图像上区分离子性水肿和细胞毒性水肿。此外，由于缺乏临床条件下的参考标准，CT对离子性脑水肿的敏感性尚未确定。关于MRI检测，细胞毒性水肿和间质性水肿均显示T2加权MRI(T2WI)和液体衰减反转恢复(FLAIR)图像增加，T1加权MRI(T1WI)减少[85-88].具体而言，细胞毒性水肿显示ADC图上的信号减少，但DWI增加。相反，间质性水肿在DWI上呈非高信号，在ADC图上呈轻度高信号[87-89]。然而，血肿周围区域离子性水肿的MRI图像特征尚未公开。
尽管尚未得出明确的结论，但已有研究对ICH不同阶段的PHE影像学特征进行了研究。一项MRI研究显示，在最初24小时内入组的21名患者中，至少有一半或更多患者的血肿周围组织出现脑水肿，影像学特征类似于细胞毒性水肿。它还表明，ADC值在第3天之前一直在下降，并且从第3天到第7天显著逆转[90]。另一项研究表明，ICH后7天时血肿周围区域的平均区域ADC水平低于48小时之时，这表明从急性期到亚急性期的转变的特征是血肿周围血管源性水肿的逐渐消退与ADC的增加相关值[91]。然而，一些研究表明PHE在ICH的超急性期可能具有细胞毒性或血管源性；在ICH的急性期，它可以是血管源性的或伴有细胞毒性的血管源性，而在接受MRI扫描的患者的亚急性期，它总是血管源性的[28-31、92、93]。最近，一项研究表明，在经历常压缺氧的人类中，具有离子性水肿的脑组织中的ADC值增加[94]。因此，进一步研究离子性水肿的影像学特征是否与脑出血后血肿周围组织的细胞毒性水肿或间质性水肿相似。离子性水肿的影像学特征很可能与间质性水肿相似。也有必要进一步明确是否存在“缺血半暗带”，以及急性脑出血后血肿周围组织是否会出现细胞毒性水肿，因为已有证据表明，具有细胞毒性水肿影像学特征的血肿周围组织脑水肿更倾向于出现在血肿较大的患者中[95]。
此外，有证据表明，急性ICH后大血肿会压迫血肿周围组织并减少该区域的血流量[30,96,97]。无创成像技术的持续发展应侧重于识别和量化离子水肿的能力。组织学和影像学技术还应解释急性ICH后血肿周围组织出现细胞毒性水肿等影像学特征的原因。
3.2.血管源性水肿
血管源性水肿的特征是BBB破坏导致脑实质中液体外渗和细胞外积聚[98]。它与离子性水肿的关键区别在于前者含有渗出的血浆蛋白，而后者则不含[98]。在血管源性水肿中，在内皮细胞中形成穿孔。它们允许水分子和血浆蛋白流入脑实质，同时毛细血管保持其结构完整性并防止红细胞外渗[98]。静水压和渗透压在血管源性水肿的形成中也起着重要作用[98]。例如，全身血压必须保持足够高以维持脑灌注，但过量则会促进水肿的形成[15]。此外，ICP必须保持足够低以维持组织灌注，但又要足够高以抵消水肿液体入[15]。这些参数的优化是一个多因素问题。
动物研究表明，血管通透性在ICH后第三天达到峰值[53]。PHE也在第三天达到峰值，并在实验性ICH模型中持续长达7天[14、53]。然而，在症状出现后的前两天，通过MRI测量的患者PHE体积增加得更快，并在第二周结束时达到峰值[21]。如前所述，血管源性水肿的特征与CT、T1WI、T2WI和FLAIR图像上的细胞毒性水肿相似[85、86]。然而，与后者不同，血管源性水肿在DWI上呈现正常至低信号，在ADC图上呈现高信号，这可能类似于ICH后血肿周围组织的间质性水肿[89]。
ICH后PHE的病理过程复杂，尚未阐明。假设最终证实离子性水肿的影像学特征与间质性水肿相似。在这种情况下，用CT或正常MRI系列确定血肿周围组织中离子性水肿或血管源性水肿的时间阶段似乎是合理的[77]。此外，PHE本身也表现为CT图像上的血肿周围低密度，很难与正常组织和其他同样低密度的实体（例如，梗死）区分开来。因此，在MRI上看到的描述PHE演变的神经影像学变化值得进一步观察。探索和量化ICH不同阶段PHE多模式成像变化背后的细胞和分子事件也很重要。
如前所述，PHE已被用作ICH后继发性脑损伤的有前途的替代标志物[99]。然而，PHE对ICH患者长期功能结果的临床预测价值尚未确定[100]。此外，经过验证的PHE检测和量化方法有利于治疗方案的选择和预后评估。以下部分将介绍检测和量化方法的最新进展，以评估临床前和临床研究中的PHE。PHE量化的不同协议的用法和局限性总结在表3。
4.1.临床前研究
4.1.1.脑水含量
大脑的含水量被广泛用作评估动物ICH模型中脑损伤严重程度的参数。脑含水量的百分比计算为[（湿重-干重）/湿重]×100%[9,101]。它可用于估算动物ICH后大脑不同区域脑水的变化，包括同侧和对侧半球以及小脑[9,101]。然而，由于难以将血肿周围组织与正常脑组织直接分离，大脑的含水量并不能准确反映PHE。
4.1.2.脑肿胀
脑肿胀是量化动物脑水肿程度的最广泛使用的方法之一。它根据以下公式计算：[（同侧半球体积-对侧半球体积）/对侧半球体积]×100％[9,34,101]。然而，由于脑水含量测量等问题，它无法直接在动物身上检测PHE。此外，血肿体积的变化也会影响该协议的精度。
4.1.3.核磁共振图像
如前所述，PHE的形成涉及BBB渗透性的增加。尽管伊文思蓝外渗已广泛用于评估BBB完整性，但其用途有限，尤其是当BBB在ICH的超急性期保持完整时[102]。因此，研究人员还探讨了不同神经影像学对PHE的量化价值。虽然基于Gd的成像（MRI和X射线荧光）可能有助于克服伊文思蓝染色的局限性[103]，但这些方法也不能用于量化动物体内PHE的体积。相反，3.0T或更高场强的MRI常规扫描可能代表一种令人兴奋的方法，可以直接测量患有急性ICH的动物的脑水肿或脑肿胀的体积[53、104–106]。与上面讨论的其他方法相比，使用MRI(T2-FLAIR)图像量化动物的PHE体积应该更加直观和准确[107]。然而，由于小动物高场磁共振成像的获取途径有限，其在临床前研究中的应用仍然有限。尽管我们之前的研究结果表明，T2-FLAIR和ADC图像（ICH后第3天）中PHE的最大体积与ICH小鼠脑含水量和伊文思蓝浓度（同侧/对侧半球）的峰值时间点一致[53]，在ICH动物中使用MRI进行PHE体积检测和量化的研究目前很少见。因此，应该开展研究，通过将MRI量化的PHE作为ICH动物的早期终点指标来评估干预的有效性。此外，MRI检测到的PHE与长期功能结果之间的因果关系可能需要在ICH动物中进一步探索，以促进潜在的转化可能性。
4.2.临床研究
4.2.1.CT和MRI
CT和MRI是用于量化ICH患者PHE的常规诊断方法。PHE被定义为CT图像上与血肿相邻的低密度区域[108]。它在血肿周围区域的MRI(T2-FLAIR)上表现出特征性高信号[21、108]。
CT图像上的PHE可以通过使用软件的感兴趣区域(ROI,cm2)模块和半自动边缘检测工具或手动突出显示轴向切片上的血肿和血肿周围低密度区域的边缘来描绘[108-112]。同样，CT图像上的PHE体积也可以手动计算或使用一些半自动/自动基于计算机的方法[113]。手动PHECT体积测定是通过从总病变体积中减去单独测量的ICH体积来执行的，该总病变体积是通过将追踪面积(ROI,cm2)乘以切片厚度[113].然而，手动CT容积法评估PHE的可靠性低可能会限制其临床应用[112-114]。或者，基于阈值的半自动/自动评估目前是基于CT的PHE体积评估的首选方法。然而，选择合适的阈值仍然具有挑战性，因为必须建立验证组以获得已识别的HU阈值[113]。为了减少医生分割和计算原发性ICH患者的PHE体积的工作量和时间，一个研究小组最近提出了一种深度学习模型，用于在不设置阈值的情况下自动分割和分析PHE体积[114]。如前所述，可以轻松获取CT图像。因此，用这些深度学习模型检测到的PHE体积对原发性脑出血患者的预后和治疗决策的预测价值可能值得进一步探索。关于MRI，一项调查表明，基于CT和MRI的PHE测量结果是一致的[108]。
此外，还有证据表明，由于临床上水肿区域与周围未受影响的脑组织之间的对比度高，因此在描绘PHE时，MRI方法对PHE的体积评估优于CT[113]。因此，MRI可能代表检测和量化人体PHE的金标准。MRI图像(T2-FLAIR)中的PHE体积可以通过将用半自动边缘检测工具描绘的追踪区域(ROI,cm2)乘以切片厚度来计算[108,115]。
基于CT或MRI图像，有多种既定的PHE评估参数，包括绝对PHE、相对PHE(rPHE)、水肿扩展距离(EED)和PHE增长率[21,111,115]。绝对PHE是指血肿周围像素的总和。相对PHE（rPHE）是指绝对PHE体积与初始血肿体积之比（rPHE=绝对PHE/初始血肿体积）[109-111]。对绝对PHE的研究表明，更广泛的出血会导致更大体积的PHE[21,116].然而，rPHE显示与ICH的初始体积呈负相关，其中较小的ICH产生的水肿体积比较大的ICH相对更显着[111]。为了最大限度地减少由ICH体积引起的混杂因素，最近的一项研究表明，水肿延伸距离(EED)可以在测试抗炎治疗的概念临床试验的早期阶段证明中提供更好的替代参数[111]。EED定义为血肿边界外PHE的平均厚度，基于以下假设：炎症反应会在ICH后从血肿边界延伸一致的平均线性距离样水肿[111]。此外，在不同时间点计算的EED增长可用于检测ICH后PHE的动态变化[115]。虽然使用EED作为水肿的主要结果测量可能会减少评估变量治疗效果的样本量要求，但研究人员建议在进一步分析中需要额外的确认[115]。
此外，尽管在其他人体研究中不同时间点的EED增长与PHE的进展一致，但血肿的不规则形状可能会限制其使用，因为它只能在血肿和水肿完全呈椭圆形时准确反映水肿的厚度。对于其他图像标记，研究表明PHE的增长率（称为每单位时间PHE体积的变化）可能是ICH研究中更可靠的参数，并且可以从评估血肿以外的质量效应中获益[109]。可能需要进行额外的大规模研究来证明PHE增长率对ICH临床预后的预测价值。
目前，PHE是否是人类ICH神经系统严重程度的独立预测因子的概念尚未得到很好的证实[109]。这种关键的知识差距严重阻碍了新疗法向临床的转化。因此，有必要进一步评估和比较各种图像标记物对急性脑出血患者神经功能预后的预测价值。
4.2.2.监测脑水肿或PHE的其他方法
尽管CT或MRI图像上的中线偏移也可能在临床上反映脑肿胀，但ICH患者血肿体积的相当大的变化限制了它的使用[117]。此外，它无法准确量化PHE体积。除CT和MRI外，监测脑水肿或PHE的主要方法包括：体格检查、间接估计ICP（眼底镜、鼓膜移位、颅骨弹性和视神经鞘超声）、评估脑血流（经颅多普勒和眼动脉多普勒）、代谢变化（近红外光谱）和神经生理学研究（电阻抗断层扫描、脑电图、视觉诱发电位和耳声发射）[118]。尽管最近在监测ICP的各种无创技术方面取得了技术进步，但目前的无创标准并不能取代有创标准[119]。由于这些无创测量方法的原理不足以检测或监测脑水肿，也不能直接反映PHE，因此我们不在此说明它们的详细信息和用法。
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
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