根据之前在时间阶段和病理生理学中讨论的PHE形成机制，PHE的演变可能与凝块回缩、电解质和水运输异常、凝血级联反应中凝血酶的激活以及红细胞降解产物的毒性有关[14、22]。类似于在DWI和ADC图像中看到的电解质和水运输异常，研究表明，T2*加权图像中血肿的外观是异质的，具有可能反映溶血的非低信号核心[58]。为了研究影响PHE的变量，一项临床研究使用MRI确定了ICH患者早期溶血的患病率，并试图间接确定早期溶血与血肿周围水肿之间的关系[59]。数据表明非低信号T2*病变与第1天和第14天之间的血肿周围水肿体积呈线性相关[59]。与脑内输注血红蛋白或红细胞裂解物引起PHE形成的结果一致，血肿早期溶血发生在人类身上，并导致血肿周围水肿的发展[59,120]。然而，其他易于获取的ICH后的变量的最新进展需要进一步探索，并将在此处进行综述。
5.1.临床前研究
研究表明，虽然罕见，但年龄和性别都会影响小鼠ICH后脑水肿的严重程度[121、122]。老年雄性动物的脑肿胀更严重[121,122]。然而，尽管有证据表明低温治疗可能会抑制ICH动物的脑水肿形成，但ICH后体温升高的意义目前尚不清楚[123,124]。然而，尚不清楚遗传学如何影响动物急性ICH的PHE。
此外，与ICH患者相比，尚未研究影响PHE形成的动物变量。因此，更多的研究应该充分考虑影响动物体内PHE形成的因素。此外，必须评估脑静脉引流系统和脑假淋巴系统在PHE中的功效。虽然几乎没有研究探讨脑引流静脉系统与动物PHE之间的关系，但已有研究探讨脑引流静脉系统对ICH患者PHE的影响[125-127]。脑淋巴引流受阻会加剧脑水肿、神经炎症和神经元死亡，并导致患有急性ICH的动物出现神经功能缺损[128，129]。此外，脑淋巴引流系统还参与清除动物ICH后血液中的脑废物[130]。因此，进一步探讨脑引流静脉系统和脑淋巴引流系统对动物PHE的影响可能有助于确定脑出血的治疗策略。
5.2.临床研究
更好地了解影响PHE形成的因素可能有助于开发潜在的治疗方法[131]。与动物研究不同，许多临床研究已经确定了可能影响ICH后PHE演变的变量。在这里，我们总结了可能加重患者PHE的变量表4。
5.2.1.基线和临床变量
在ICH患者中观察到特定基因型的变异[131-134]。载脂蛋白E(APOE)、AQP4、金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP-2)和触珠蛋白表型的遗传特征已被证明与PHE体积的早期变化相关[131-134]。特别是，一项研究表明，在血肿体积相似的患者中，与APOE4−患者相比，急性ICH后至少有一个APOE4等位基因(APOE4+)的患者可能由脑水肿增加引起的中线偏移更为显着[132]。对AQP4和TIMP-2基因的其他研究表明，rs1054827中的AQP4变体和TIMP-2-418(rs8179090)位置的GC基因型促进了PHE的形成[133、134]。然而，目前关于触珠蛋白表型对PHE影响的研究并不一致。一项针对166名患者的研究表明，Hp1-1触珠蛋白表型，而不是Hp2-1或Hp2-2触珠蛋白表型，与最初96小时内PHE的进展增加相关[131]。相反，另一项针对731名患者的研究发现，结合珠蛋白表型不影响PHE体积、ICH体积或功能结果，而HP2-1基因型可能与6个月时较低的死亡率相关[135].有必要进一步探索这些基因型变异与ICH后PHE演变之间关联的潜在机制。
关于其他人口统计学或临床变量，EED研究表明，PHE高发因素有：男性、高龄、高NIHSS评分、GCS低、体积更大的ICH、更大的初始EED、血肿形状不规则、黑洞征或更高的血糖[111、115、116、136、137]。同时，来自急性脑出血试验(INTERACT)的强化降压试验(INTERACT)的数据表明，高血压病史、基线血肿体积、体温以及从症状出现到CT扫描的时间与PHE的相对增加独立相关在207名急性ICH患者中[138]。特别是，许多研究暗示大量ICH与PHE的严重性和进展相关[115、116、138、139]。可能是由于发热对ICH结局的影响不明确，低温治疗对脑水肿的影响目前在ICH患者中存在异质性[123、140、141]。除了上面讨论的人口统计学和影像学变量外，其他临床变量也可能影响ICH后PHE的演变。例如，一项研究表明，在317名患有糖尿病和原发性脑出血的患者中，入院前使用磺脲类药物可预测较低的PHE体积和较低的rPHE[142]。
此外，另一项回顾性病例对照研究纳入了9名接受磺脲类药物预处理的基底节出血患者和18名匹配的对照，获得了相似的结果[143]。正如之前在PHE的分类和影像特征中所说明的，全身血压(SBP)可以促进ICH后水肿的形成。还有其他关于血压对PHE影响的研究。尽管在急性脑出血抗高血压治疗2(ATACH-2)试验中24小时时未观察到rPHE增长率下降，但在INTERACT试验中发现入院时SBP与72小时时绝对PHE呈负相关[144–146]。此外，通过压力反射敏感性测量的血压调节受损也可能是ICH患者rPHE的独立预测因子[139]。对人口统计学或临床变量的额外研究可能有助于预测和治疗PHE。
5.2.2.血液学特征
实验室变量可能会影响PHE的演变。一些研究观察了血液学特征对PHE严重程度或进展的影响。一项调查显示，在对80名患者进行的多元回归分析中，外周血中较高的血小板计数与ICH后最初24小时内的PHE体积显着相关[147]。同样，较高的中性粒细胞-淋巴细胞比率也被发现代表入院时的全身炎症反应，并且与PHE增长独立相关[117、148]。关于凝血和纤维蛋白溶解系统中的变量，证据显示较高的入院血细胞比容水平和较长的部分凝血活酶时间与峰值PHE和较高峰值rPHE的更显着延迟有关[21]。与华法林相关的ICH研究还表明，既往使用华法林与入院时较低体积的rPHE或EED有关[99,149]。进一步验证先前使用抗血小板或抗凝药物对出血增长和PHE扩大的影响至关重要。此外，还需要研究更容易获得的血清生物标志物对PHE的预测价值，因为其他研究发现，IL-6、可溶性CD163、MMP-3和MMP-8的急性血清水平是识别患者的敏感生物标志物PHE扩张的风险[150–153]。
5.2.3.脑静脉引流系统
脑静脉引流系统对维持脑血流量和脑生理功能起着至关重要的作用[154]。它可分为浅静脉系统和深静脉系统[154]。动脉血流和静脉输出之间的协调对于大脑稳态至关重要。浅静脉有很多，但最突出的三个是大脑中浅静脉(SMCV)、Trolard静脉(VOT)和Labbe静脉(VOL)，而大脑内静脉(ICV)、Rosenthal基底静脉(BVR）和Galen静脉是深静脉系统的重要组成部分[155]。大脑静脉的充盈状态可以通过一系列特定的CT或MRI进行可视化，例如CT灌注和磁共振静脉造影[125]。
受伤的大脑存在静脉狭窄和流出道阻塞，这可能是由于周细胞收缩以及血管腔内红细胞、白细胞、血小板和纤维蛋白的沉积所致[154,156]。此外，脑静脉引流系统的损伤也归因于ICP的压迫作用引起的低灌注和静脉狭窄[125-127]。在出血的脑中观察到脑静脉引流不足。有证据表明，大约1/3的ICH患者在ICH出现约6小时后，同侧5条浅静脉或深静脉（SMCV、VOT、VOL、BVR和ICV）中至少有1条没有同侧静脉充盈[125]。相反，脑静脉引流不足也可以通过促进PHE的形成来影响脑损伤的严重程度。已揭示脑静脉相应引流区的低灌注与ICH发作后24小时的高rPHE之间存在很强的相关性[125]。如前所述，来自浅静脉和深静脉系统的液体流入颈内静脉[155]。一项研究表明，颈静脉反流(JVR)的ICH患者的rPHE体积明显高于JVR阴性患者，进一步表明脑静脉引流系统的损伤促进了PHE的发展[157]].脑静脉流出量(CVFV)也可影响ICH脑水肿的形成。例如，多变量分析显示CVFV是ICH后晚期PHE（12±3天）的独立因素[158]。
上述发现提示脑出血患者脑静脉引流可能不充分。此外，它们与rPHE的早期发展有关，rPHE可能是预测ICH患者扩张风险和潜在治疗靶点的有效影像学指标。
5.2.4.脑淋巴引流系统
脑淋巴引流系统，包括淋巴系统和脑膜淋巴管，也可能为卒中后液体流入或流出脑实质提供通道[128,159,160]。淋巴系统包括血管周围和脑脊液的引流通路，它允许CSF通过穿透动脉血管周围空间流入脑实质，并由星形胶质细胞过程中表达的AQP4水通道促进[159、161-165]。它还具有将间质液(ISF)从脑实质引流至颈部淋巴结(CLN)或静脉床的途径[160、166、167]。然而，脊椎动物大脑中静脉窦附近的脑膜淋巴管可能是脑脊液和ISF进入邻近淋巴结或血流的单向引流途径[160,168]。脑水肿是脑实质中过量水分的异常蓄积，导致脑组织肿胀。因此，研究急性脑卒中后脑淋巴引流系统与水肿之间的关系至关重要。
在缺血性中风患者中观察到大脑的淋巴和脑膜淋巴功能障碍[169–171]。这种异常可能会促进某些神经系统疾病中脑水肿的形成，包括缺血性中风和蛛网膜下腔出血。在机制方面，血管周围通路的损伤和淋巴系统中AQP4的错位参与了缺血性中风或蛛网膜下腔出血后水肿的形成[159]。此外，ICP升高还可以通过调节缺血性中风或创伤性脑损伤后的脑膜淋巴引流来影响水肿形成[159、165、172]].关于脑淋巴引流系统在清除分子废物、维持体内平衡和免疫监视方面的作用的其他研究表明，脑淋巴引流系统的功能障碍可能有能力通过促进炎症反应来加重脑水肿[159、165、173]。
关于ICH，虽然之前的研究表明脑淋巴引流系统的异常可以促进动物脑水肿的形成[128,129]，但没有研究提供脑淋巴引流系统的变化及其与PHE的关系的信息。ICH患者[161–164]。未来的相关研究将提供有关ICH后PHE形成机制的信息。其他研究有助于找到预测ICH患者PHE严重程度的影像学指标。脑淋巴引流系统对脑损伤后脑水肿的影响总结于图2。
大多数关于PHE的机制、诊断和量化研究的主要目标是寻求减轻脑损伤严重程度和促进ICH后功能恢复的方法。因此，评估PHE严重程度与ICH预后之间的关系至关重要。假设我们在它们之间建立正相关关系，在这种情况下，进一步确定PHE是否可以作为潜在的治疗目标或终点指标来评估不同干预措施的疗效将是合理的。我们讨论了PHE严重程度与ICH预后之间关系的最新进展。
6.1.临床前研究
有证据表明，脑水肿的出现和ICP增加可能导致脑细胞凋亡增加，这表明PHE可能是ICH动物早期脑损伤严重程度不同干预措施疗效的有希望的替代标志物[13,108,174]。然而，很少有研究探讨PHE与病变总体积或ICH动物的功能结果之间的因果关系[53]。由于设备有限，MRI不常用于量化ICH动物的PHE。PHE的准确可靠量化对于未来使用PHE作为结果替代指标的ICH动物研究至关重要。
6.2.临床研究
急性ICH患者的神经图像很容易获得。临床研究评估了PHE对急性ICH后神经影像功能结果的预测价值（表5)。关于绝对PHE体积，一项针对292名患者的研究表明，最大PHE体积可以代表ICH后第90天功能结果的独立预测因子[100]。此外，两项临床研究表明，症状出现后12小时内或第1-12天PHE的高绝对体积与负面功能影响相关，代表了可能的治疗目标[20、175]。对特定患者群体（例如，院前使用非口服抗凝剂或患有慢性肾病的患者）的其他研究也表明，发作后12或48小时内PHE的绝对增加是ICH后预后不良的独立预测因子[99,176]。似乎急性或亚急性期时间点的变化不影响绝对PHE对ICH后功能结果的预测价值。然而，一项包含133名患者的单中心前瞻性研究表明，症状出现后24小时内绝对PHE体积对功能结果的影响取决于血肿的较小尺寸[177]。结果发现，绝对临界PHE体积是仅在ICH体积<30mL的患者中预后不良的重要预测因子，表明血肿体积可能影响绝对PHE与ICH预后之间的关系[177]。此外，一项针对342名患者的额外研究也表明，在三天内CT上的PHE体积与ICH后一年的死亡或独立生活能力无关[178]。因此，进一步验证血肿体积对绝对PHE，与小血肿和大血肿分层患者ICH预后之间关系的影响可能是合乎逻辑的。
通过PHE扩张和EED测量的PHE增长也用于评估ICH后患者脑水肿的严重程度。两项临床研究发现，从基线到第3天的绝对PHE体积增加与ICH后3个月的不良结果相关[116、179]。一项针对115名患者的研究还发现，从基线到72小时的PHE扩张率与深度ICH后的不良功能结果相关[180]。相反，从基线到24小时的PHE扩张率与深部和脑叶ICH后的死亡率相关[180]。此外，另一项针对139名患者的研究表明，ICH后24小时PHE的扩张速度更快与预后恶化相关[109]。
同样，一项针对596名患者的研究表明，在ICH发作后6至72小时内PHE的绝对增加与基底神经节ICH和血肿<30mL患者的较差功能结果相关[181]。关于EED，一项包含1,028例病例的大型研究表明，持续72小时的EED与90天时神经功能缺损恶化独立相关[136]。另一项包括861名患者的研究也发现，超过72小时的EED增长率是ICH患者死亡的独立危险因素[115]。然而，一项研究表明，从入院时第一次MRI到48小时水肿体积的增长仅与48小时时神经系统状态的下降相关（81对43mL，P=0.03)，但与功能结果无关[21]。本研究的中位ICH体积为39mL；因此，血肿体积较大的患者PHE体积的增长可以预测预后。此外，虽然上述大部分发现暗示通过PHE增长检测的继发性脑损伤的进展似乎是患者ICH预后的有效指标，但也有必要说明血肿的位置是否影响判断PHE生长对ICH临床预后的影响。
关于rPHE与功能结果之间的关系，一项针对38名患者的研究表明，发作后48-72小时的rPHE可独立预测早期神经功能恶化[139]。另一项研究还表明，第3天的绝对PHE和rPHE与ICH后90天的死亡或依赖显着相关[138]。然而，其他证据证明，ICH发作后3小时内而不是1小时和20小时后的基线rPHE与不良功能结果相关，但不能预测死亡率[182]。相反，在本研究中，绝对水肿体积既不能预测死亡率也不能预测功能结果[182]。然而，另一项研究表明，第1天和第3天之间绝对PHE的增加（而非rPHE）可预测ICH患者的院内死亡率[110]。
同样，对21项研究进行的荟萃分析也得出了作为预后标志物的绝对PHE和rPHE的有争议的值，这表明PHE测量值、时间点和结果在之前的研究中有所不同[183]。有少量血肿的ICH患者的rPHE异常升高可以解释上述一些阴性结果[111,181]。此外，由于其与ICH体积呈负相关，考虑到PHE的临床影响，相对PHE可能不适合用于分析[110]。因此，需要更多的研究来比较rPHE值与绝对PHE或其他测量值作为ICH后的预后标志物。
总之，尽管PHE与ICH预后之间的关系目前存在争议且不一致，但与rPHE相比，绝对PHE和PHE增长对于预测ICH预后似乎更可靠。如ICH后PHE的定量方法中所示，MRI比CT图像更准确地检测PHE。大多数关于PHE和ICH预后之间关系的研究用CT量化PHE而不是MRI，因为MRI的使用受到耗时、费用昂贵和ICH患者移动困难的限制。此外，量化时间点、大小和位置也可以影响PHE对ICH预后的预测价值。所以，进一步确定在MRI上的基底神经节等统一部位量化PHE的适当时间点对于预测ICH患者的预后至关重要。通过将CT与MRI进行比较，进一步评估CT对PHE量化的准确性也很重要，因为CT图像可以很容易地获取。因此，PHE严重程度与功能结果之间的因果关系仍然需要通过严格设计的研究进一步探索。
作者简介
张凌云
湖南怀化第二人民医院神经外科
国产原研颅脑病变快速激光定位“度若飞”技术发明人
原湖南省人民医院神经外科副主任医师
原中南大学湘雅二院神经外科主治医师
医学博士，硕士生导师，美国加州大学洛杉矶分校博士后
中国心血管医生创新俱乐部(CCI)青年委员
中国研究型医院协会神经微侵袭及脑血管病分会委员
欧美同学会脑血管病分会委员
2015年硅谷北美创业大赛前20强，价值医疗创新者。致力普及新型快速精准微创定位技术，改变高血压脑出血患者治疗结局。
点击或扫描上方二维码，
前往 张凌云 学术主页
查看更多精彩内容
点击或扫描上方二维码
查看更多“脑血管”内容
