文章来源：中国脑血管病杂志, 2022, 19(11):788-791.
作者：周佳琪 刘勇 夏浩楠 宫晓洋 高玉玲 原亚利 李选
基金项目:辽宁省自然科学基金(2021-M-282);辽宁省教育厅科学研究经费项目(LJKZ1367);辽宁省优秀中医临床人才项目(辽卫办发[2021]29号
通信作者:刘勇,Email:fuwa52008@126. com
摘要:血管性痴呆(VaD)是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见痴呆类型｡针对VaD机制与相关药物的研究具有重大价值和社会意义｡VaD发生发展过程中伴随着不同程度的氧化损伤,包括氧化产物的增加和抗氧化能力的下降等｡作者对活性氧､活性氧与VaD的关系以及VaD抗氧化治疗的研究进展进行了综述｡
活性氧是指机体内部产生的至少含有1个氧原子及1个或多个未成对电子的能够独立存在的还原产物,其种类繁多,其中氧自由基是活性氧最常见的类型,包括超氧阴离子自由基､羟基自由基､氢过氧自由基以及其他极易转化为自由基的物质,如过氧化氢､过氧硝酸等[1]｡活性氧在机体内部的广泛分布赋予其在生物系统中的生理作用,然而活性氧蓄积诱发的氧化应激反应会对机体组织造成一定的氧化损伤｡由于脑组织高代谢､高需氧量的生理特征,以及富含易被氧化的脂质的生理结构,导致脑部极易产生和聚集活性氧并被其破坏,因此氧化损伤也成为了神经系统疾病的重要发病机制[2]｡
血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是一种由脑血管疾病引起的神经认知障碍性疾病,占全部痴呆病例的17% ~ 25% [3],其病理机制复杂,氧化损伤是VaD公认的发病机制之一[4]｡笔者对活性氧的来源､作用､过量活性氧的危害､活性氧与VaD的关系以及抗氧化在VaD治疗方面的研究进展进行了综述,以期为相关研究提供一定的依据｡
1 活性氧
1. 1 活性氧的来源
生理条件下,机体会产生活性氧,并且产量被控制在对机体无害的极低水平｡活性氧主要来源于细胞有氧呼吸过程的线粒体呼吸链,是氧化磷酸化过程产生三磷酸腺苷期间伴随而成的副产物,除线粒体之外,在内质网以及各种氧化酶类系统中也能产生活性氧[5]｡
1. 2 活性氧的作用
生理条件下机体产生的活性氧是必需的,能够发挥生存､生长､免疫､修复等作用｡活性氧作为信号分子,接受来自细胞外的刺激并在细胞内产生协同或联合反应,不仅参与细胞增殖与分化,甚至参与细胞老化与凋亡进程[6]｡活性氧还在炎性反应过程中发挥防御作用,成为了防御病原微生物入侵的第一道防线,病原微生物进入人体后被免疫细胞摄取并受到高浓度活性氧的攻击,这种活性氧的呼吸爆发是由还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物产生的[7]｡
活性氧对大脑的生理功能具有重要影响｡有研究结果显示,激活啮齿类动物兴奋性突触传递相关受体后,其海马中发现超氧化物的积累,证明了活性氧与神经细胞突触可塑性的正向关系[8]｡同时活性氧也参与了神经干细胞的生成与分化｡研究表明,成年脑源性神经祖细胞中含有高水平的活性氧,且活性氧能够通过胞内磷脂酰肌醇激酶-蛋白激酶B信号通路调节祖细胞的自我更新及神经细胞的分化[9]｡
活性氧在机体内部发挥着不可或缺的作用,但其发挥有利作用的前提是维持适量的水平,这依赖于机体内部的活性氧清除系统｡作为内源性抗氧化酶系统的重要组成部分,氧化氢酶､谷胱甘肽等担负着清除机体过多活性氧的重任,始终维持着机体氧化平衡状态[10]｡
1. 3 过量活性氧的危害
当机体氧化与抗氧化失衡,活性氧产生过多或清除不足,超出防御机制水平时,将会导致氧化应激反应的发生｡氧化应激是过量的活性氧引起的一种负面作用,会对细胞及分子造成氧化损害｡蛋白质被活性氧氧化,会引起肽链片段化､电荷改变､蛋白质交联与羰基修饰等,使蛋白质更易降解[11];脱氧核糖核酸分子被氧化成羟化脱氧鸟苷;脂质被氧化成丙二醛,其中多不饱和脂肪酸由于含有更多的双键,更易受到氧化损伤[12]｡上述细胞成分被过量的活性氧攻击,造成氧化损伤,丧失作用｡同时,过量活性氧会激活细胞内某些信号因子,引起氧化级联反应,如激活叉头转录因子,诱导细胞衰老､坏死与凋亡[13],激活核因子活化B细胞κ轻链增强子,诱导细胞炎性反应[14]等｡
2 活性氧与VaD
活性氧与VaD发生的危险因素､VaD发展过程中的病理变化以及特征性症状均存在着密不可分的联系｡
2. 1 活性氧与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是VaD的危险因素与病理特征之一[15],而氧化应激是动脉粥样硬化病理变化的关键机制[16]｡低密度脂蛋白被活性氧氧化后渗入并积聚至血管内膜损伤处,是动脉粥样硬化形成的最初病理学变化[17]｡随后,氧化后的低密度脂蛋白迁移到血管内膜的淋巴细胞､肥大细胞及泡沫细胞等并释放多种炎性因子与活性氧,进一步引起平滑肌细胞的迁移与胶原的沉积,加剧动脉粥样硬化斑块的形成,同时,活性氧也会诱导基质金属蛋白酶的释放,降解动脉粥样硬化斑块的纤维壁及血管内皮细胞的基底膜,这种物理破坏会引起斑块及微血管内皮细胞的损伤,进一步导致血液外渗,促使机体启动高凝机制,加速血栓形成,使病变扩大[17]｡
2. 2 活性氧与慢性脑灌注不足(chronic cerebral hypoperfusion,CCH)
CCH是VaD患者神经变性的重要原因[18]｡有研究通过大鼠CCH模型证实了CCH可以引起抗氧化酶活性与含量降低,导致氧化损伤产物增多,使用抗氧化剂可逆转CCH引起的氧化损伤[19]｡
持续的CCH会逐渐耗竭神经细胞线粒体能量,引起线粒体功能障碍,进一步加剧活性氧的产生[20],能量不足导致蛋白质合成障碍,抗氧化酶含量减少,从而加剧活性氧的蓄积｡过量的活性氧不仅对血管内皮细胞直接造成氧化损伤,还会与血管舒张所需的一氧化氮产生反应,形成过氧亚硝酸盐,造成血管舒张功能障碍,同时过氧亚硝酸盐也会抑制血管扩张剂——前列环素的合成,导致血管内血流量的进一步降低[18]｡此外,从神经血管耦合角度看,过量活性氧对神经细胞的损伤也加剧了血管内血流量的降低｡神经血管耦合是为了满足脑内能量瞬时变化需求的一种自主调控脑内血流的生理机制,其依赖于神经细胞的调控作用[21],过量活性氧损伤神经细胞,导致神经血管耦合机制受损,血流量无法增加,致使CCH进一步加剧｡
2. 3 活性氧与认知功能障碍
认知功能障碍是VaD 的特征性症状[3]｡有研究表明,脑内过量积聚的活性氧对脑组织的氧化损伤可诱发认知功能障碍,抑制活性氧的产生可以显著减轻氧化损伤及认知功能障碍[18]｡机体维持正常认知功能依赖于脑组织结构的完整性｡神经细胞正常结构的破坏及数目的减少是导致认知功能障碍的重要因素之一｡神经细胞膜富含大量多不饱和脂肪酸,极易受到过量活性氧攻击,发生脂质过氧化,造成细胞膜流动性降低,通透性增强,甚至发生渗漏,使活性氧及其他无法通过膜通道进入神经细胞的有害物质穿过膜屏障,进一步损伤胞内的脂质､蛋白质以及核酸等物质,导致神经细胞不可逆性的损伤,甚至死亡[2]｡除此之外,过量活性氧也会激活脑内小胶质细胞,诱发神经炎性反应,增强对健康神经细胞的吞噬作用以及对神经细胞突触的破坏作用[22],直接影响神经细胞的突触活动和神经传递,这也是导致认知功能障碍
的重要原因｡
3 VaD抗氧化治疗
目前,临床上常通过治疗诱发因素､减少危险因素及改善认知功能障碍症状等,对VaD进行药物干预｡氧化应激作为VaD发生､发展过程中的重要机制,抗氧化治疗在治疗VaD方面具有重要的研究价值｡
3. 1 现代医学药物治疗
胆碱酯酶抑制剂是目前临床上常用的治疗VaD的有效药物[23],其中多奈哌齐作为非竞争性､高选择性的第二代胆碱酯酶抑制剂,对治疗VaD所致的认知功能障碍具有显著疗效[24]｡研究表明,多奈哌齐改善VaD所致认知功能障碍的机制与降低脑内活性氧含量密切相关[25]｡
此外,抗氧化剂具有清除活性氧,延缓VaD 进展的效果｡研究表明,α-硫辛酸作为抗氧化剂,可提高VaD大鼠模型谷胱甘肽的表达,增强对活性氧的清除[26]｡丁基苯酞是从芹菜籽中提取的单体化合物,研究表明其可通过抑制VaD模型小鼠中活性氧含量的增加发挥神经保护作用[27]｡
3. 2 中医药治疗
我国中医药材种类繁多,不乏具有抗氧化作用的天然药物,如白藜芦醇､丹参酮､甘草酸等均可提高VaD大鼠模型抗氧化蛋白的表达,提高机体抗氧化能力,降低活性氧含量,有效改善认知功能障碍[28-30]｡但由于VaD 的中医症候分型以及治疗方案各不相同,且研究样本量小,尚缺乏统一的研究标准和公认的循证医学证据,因此中医药治疗VaD的研究仍须进一步系统化､规范化｡
3. 3 针刺治疗
针刺是一种替代性与补充性的非药物治疗手段,临床应用针刺治疗VaD 能够改善认知功能障碍,具有操作方便､疗效显著､副作用少等优势[31-32]｡针刺治疗VaD涉及多种机制,有研究表明,针刺治疗可通过增强核因子E2 相关因子2 介导的抗氧化反应[33],抑制硫氧还蛋白互作蛋白介导的氧化应激反应,从而改善VaD[34]｡目前,针刺治疗VaD的原尚不明确,仍需深入研究。
3. 4 经颅直流电刺激治疗
经颅直流电刺激作为一种非侵入性神经调节技术,是利用恒定､低强度的直流电调控大脑皮质神经细胞活动的治疗手段[35]｡目前应用阳极经颅直流电刺激治疗包括VaD 在内的神经可塑性受损的脑部疾病,具有安全无创､疗效显著等优势,是极具发展前景的治疗方法[36-37]｡有研究表明,阳极经颅直流电刺激可通过提高脑内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽的水平,减少氧化应激损伤,发挥治疗VaD 的作用[38]｡目前关于经颅直流电刺激治疗VaD的研究尚少,其与活性氧相关机制尚不明确,需进一步探究｡
综上所述,活性氧在VaD中的作用机制较为复杂｡目前已有多种抗氧化药物与治疗技术应用于VaD的临床治疗,未来研究活性氧对VaD的作用机制,探究其有效作用通路､作用靶点和治疗手段是抗氧化治疗VaD亟待解决的关键问题｡
参考文献 请见原文
