Nature (IF 69.5)  2022.07.13发表

动物比如小鼠能很快通过学习识别口腔摄入的液体/食物是否真的能满足口渴或饥饿时的内在需求，从而维持稳态。

然而食物摄入后需要分钟级的时间才能到达胃肠并消化吸收。那么，小鼠是如何将口腔的味觉等信息与消化吸收后是否满足内稳态需求的结果联系起来，从而决定吃/喝什么的呢？

加州大学旧金山分校的Zachary Knight教授长期从事内稳态的神经机制研究，他们近期在《Nature》上发表长文，揭示了中脑多巴胺系统追踪摄食过程中从口腔食入、到胃肠消化、再到吸收后生理变化的各阶段信息，而且不同多巴胺子系统编码了不同的摄食模式：口渴喝水和饥饿摄入营养物质。

多巴胺神经元接收下丘脑输入，将摄食不同阶段的信息传递给特异的下游脑区，并必要性地参与摄入后的学习过程。

作者利用单细胞微型显微成像技术对中脑腹侧顶盖区（VTA）的多巴胺（DA）神经元做在体钙成像记录，首先观察了脱水后补水的反应。结果发现，无论是哪种给水方式，包括口腔摄入、胃部（IG）灌流或腹腔注射（IP），大量DA神经元都在操作结束后10分钟左右作出延时响应，与吸收阶段对应，且不同给水方式引起的单个神经元响应高度相关。

对比水和高渗盐水显示，DA神经元响应呈负相关，能特异、双向地追踪摄入液体是否具有能解渴的性质。进一步比较口渴给水和饥饿给食物表明，分别有不同的DA神经元亚群表征这两种刺激模式，且这两群神经元之间的响应不相关。

接下来作者利用功能获取或功能缺失实验探讨了渴觉（穹窿下区域，SFO）和饿觉（AgRP神经元）的驱动神经元对VTA-DA神经元的调制。

结果表明，激活SFO-CaMKII或AgRP神经元不能直接触发DA神经元活动，而是增强了IG和IP给水引起的神经活动，从而模拟了自然的口渴或饥饿状态，起到门控DA神经元活动幅度的作用。进一步实验证明，渴觉或饿觉的内在状态是通过外侧下丘脑（LH）-GABA → VTA-GABA → VTA DA的通路传递的。

VTA-DA神经元主要有6个下游投射区域，包括边缘下前额叶皮层（IL）、基底外侧杏仁核（BLA）、背侧纹状体（DS）和伏核（NAc）3个亚区（外侧lat、中间壳区mSh和中间核区）。

文章发现在摄入后的不同阶段，分别有不同下游靶标的DA信号发生特异变化，比如口腔食入触发了包括BLA和NAc的DA升高；IG灌流特异引起BLA的DA升高；而吸收后阶段内，VTA自身、DS、BLA等区域都发生DA信号变化。

最后，作者利用一个闭环系统训练小鼠学习识别与IG灌流水和盐水分别对应的不同口味液体的口腔摄入，成功诱导了与能解渴的纯水对应的口味偏好，而如果特异抑制吸收后阶段的VTA-DA神经元则会阻断这个学习效应，证明了VTA-DA神经元对学习的必要性作用。

以往的研究多专注于食物摄入时DA系统的即时响应，而本文章监测并详细分析了摄食不同阶段内跨越几十分钟的DA神经元活动，并成功诱导了小鼠学习与IG接收到的是否解渴的信息对应的口味偏好模型。

《Nature Reviews Neuroscience》的主编Darran Yates博士针对该文章发表了“科研亮点”的介绍：

https://www.nature.com/articles/s41583-022-00628-y