REVIEWS 

脑转移瘤在实体恶性肿瘤晚期患者中常见，发病率较高，但针对脑转移患者的临床研究相对较少，导致临床诊疗过程中，不同的中心和个人治疗选择差异较大。本共识是关于脑转移瘤的流行病学、发病机制、诊断和治疗的全面概述，并强调了有前景的治疗方法和未来研究的方向。

1.流行病学：因为缺乏强制性报告、SEER数据库筛选的偏倚性以及缺乏复发的数据，脑转移瘤的确切发生率一直不甚明确。既往关于预后判断的主要依据为递归分区分析（RPA）和特殊诊断评估预后分级（DS-GPA），目前可基于医疗保险索赔的技术来提取相关数据，对流行病学的相关研究有所帮助。

2.生物学和分子病理学：2.1发病机制：脑转移的形成是表观遗传和增殖变化的结果，转移的过程中涉及多种基因、细胞因子的调控，这些途径中可能的靶标为转移瘤的治疗提供了很大的希望。2.2异质性：脑转移瘤和各自原发肿瘤之间存在基因组异质性，此外，脑转移的基因组多样性可能会导致颅内和颅外对全身治疗的反应不同。所以颅外原发灶和颅内转移灶之间的遗传异质性是一个重要的研究领域。2.3肿瘤取样和未来方向：脑脊液（CSF）具有通过ctDNA分析检测相关颅内突变的潜力，可用于识别潜在的遗传靶点和耐药机制；此外，非侵入性评估脑转移患者分子状态的成像方法也很有前景。

3.影像：对于脑转移高危患者，最常用的检查是MRI。MRI结合静脉注射钆基对比剂是评估脑转移的一项最优解。脑转移瘤通常表现为皮质下灰白交界处边界清晰、伴有强化的病变，瘤周水肿较为常见。颅内转移灶需要与原发性CNS肿瘤、脓肿、亚急性缺血性梗死、血管畸形等相鉴别。脑转移患者需要密切的影像学随访，建议在初次治疗后1-2年内，每2-3个月复查一次脑部MRI。

4.神经肿瘤管理：转移瘤可能会根据其占位效应产生不同的症状，通常需要药物控制。4.1血管源性脑水肿：推荐使用地塞米松，剂量4-8mg/天可获得最大的治疗益处，但是应尽量缩短治疗的持续时间，同时注意预防长期应用引起的肺炎、胃炎等并发症；因其有抑制免疫治疗疗效的作用，在免疫治疗患者中应尽量减少使用。4.2癫痫：目前指南不建议预防性应用抗癫痫药物；而且没有高质量的证据证明抗癫痫药物的优劣性。4.3静脉血栓：脑转移患者发生VTE的风险高，低分子肝素或直接口服抗凝剂是其主要的治疗方法；但抗凝治疗有颅内出血的风险，在决定使用抗凝药物时，应仔细权衡脑转移患者的抗凝适应症与脑出血风险。4.4放射性坏死：接受放射治疗的患者有时会发生放射性坏死，糖皮质激素是其一线治疗药物，另一种有效的方案是贝伐单抗，它的疗效经过两项小型随机研究的证实；若两种方法最终都无法改善患者症状，可采用手术切除或激光间质热疗法。4.5认知功能下降：高达90%的脑转移患者表现神经认知功能（NCF）下降，乙酰胆碱酯酶抑制药物（多奈哌齐）已在不同的脑肿瘤人群中进行了评估，它对近期记忆有一定效果；哌甲酯提高注意力、莫达非尼改善觉醒状态也经过小样本试验的验证；目前正在研究新型神经保护剂、神经可塑性技术以及改进放疗技术。

5.手术切除和激光间质热疗：手术切除在脑转移患者的治疗中起着重要作用。开颅手术的标准适应症包括：①影像学诊断无法定性，但保守治疗不可行；②脑转移引起类固醇激素无法控制的脑水肿；③占位巨大（通常＞3-4cm）；④孤立性脑转移（即无颅外病灶情况下的单发脑转移）。同时与开颅手术相关的一个并发症是柔脑膜种植（也称为结节性软脑膜病），术后辅助立体定向放疗，约6-12%会因柔脑膜种植而使疾病加重，WBRT可有效减少此种情况。MRI引导的激光间质热疗（LITT）是一种微创外科技术，通常可以可接受的副作用实现颅内疾病的控制。

6.放疗：放射治疗仍然是脑转移治疗的主要手段。6.1全脑放疗：历史上，WBRT是颅内多发性疾病的主要治疗方式。针对颅内单发性疾病，手术切除加辅助WBRT显著降低了复发率。WBRT具有显著的短期（如疲劳、厌食、口干、恶心和脱发）和长期毒性（如认知功能障碍、平衡问题和听力损失）。海马回避WBRT（HA-WBRT）和美金刚的联合可减轻认知功能减退。6.2立体定向放疗：在密切的MRI随访下，SRS/SRT治疗局限性多发颅内病灶，以延迟WBRT，已被广泛应用于病灶有限的颅内转移患者。与WBRT相比，SRS/SRT相关的认知丧失率较低，且存活率没有下降，这导致了对＞4个脑转移灶进行SRS的探索。但是立体定向技术在控制复发率方面需要进一步改进。近距离放疗局部控制率很有希望，但因其更加专业且GBM中放射性坏死的副作用较大，在脑转移的使用仍然有限。

7.全身系统治疗：脑转移倾向于形成离散的肿瘤结节，并可能破坏血脑屏障，从而允许全身性药物渗透到肿瘤微环境中。因此，对于一些未经治疗、无症状或症状轻微的脑转移患者，或局部治疗后仍有进展性脑转移的患者，单独进行全身治疗，并密切监测颅内情况，可能有效。7.1非小细胞肺癌：目前许多小分子靶向药物有一定程度的颅内渗透， EGFR TKIs（如吉非替尼）和ALK抑制剂（如洛拉替尼）都有较高的颅内疾病控制率。目前放疗联合靶向治疗非小细胞肺癌的疗效正在研究当中。7.2乳腺癌：可行的全身方案因乳腺癌亚型而异。HER2+乳腺癌有最多的方案，多种小分子靶向药物联合化疗药物的全身治疗方案，对颅内疾病的控制率各有不同，尚需进一步试验验证颅内疗效。三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移患者、激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌患者的颅内管理方案比较有限，尚待进一步研究。7.3黑色素瘤：目前很大一部分黑色素瘤通过免疫治疗方法实现了持久的疾病控制或治愈，双剂免疫治疗在颅内反应率和反应持久性都表现出不错的效果，但其副作用较大，目前正进行其与放疗的结合或新的免疫制剂与现有的靶点药物结合使用的临床试验。

8.临床研究的进展：目前进行或完成的脑转移相关前瞻性研究相对较少，部分原因是患者群体的异质性、选择偏倚、先前治疗的影响、患者失访以及难以选择合适的主要终点。正在努力改进与脑转移相关的临床试验。神经肿瘤学脑转移反应评估（RANO-BM）工作组推进了颅内肿瘤反应评估和研究相关终点的描绘，未来的临床试验只有将患者异质性降至最低、细化标准、改进主要终点才能取得突破性进展，改变脑转移患者的预后。

【段厚州，万大海】

2.T淋巴细胞可作为胶质瘤病理生理改变的动态调节因子

胶质瘤肿瘤微环境（TME）主要成分包括单核细胞（巨噬细胞、小胶质细胞、骨髓来源抑制性细胞）、树突状细胞、NK细胞和T淋巴细胞。它们各司其职，却与中枢神经系统肿瘤的发生、发展息息相关。相较于肿瘤相关单核细胞（TAM），T淋巴细胞因其时空异质性以及复杂的细胞间相互作用，其在胶质瘤病理生理的进程中所扮演的角色尚不明确。随着各类免疫分析检测方法和单细胞转录组学的进展，T细胞及其亚型与胶质瘤的发生发展逐渐清晰。本文就T细胞在胶质瘤中的多面调节作用和作为治疗靶点的应用做一综述。

T细胞可调节胶质瘤的生长（图1）：胶质瘤细胞可通过趋化因子将T淋巴细胞募集至肿瘤微环境中。T细胞可产生旁分泌因子，作用于肿瘤微环境中的其他细胞（如小胶质细胞），“协同”肿瘤生长；癌前Treg细胞同样可促进肿瘤生长（“平衡”）；而细胞毒T细胞（CTL）可通过分泌穿孔素（PFN）、颗粒酶B（GZMB）或直接通过细胞间作用来溶解肿瘤细胞（“消除”）。胶质瘤细胞可通过持续表达免疫检查点蛋白致使CTL细胞“耗竭”或失活。通过影响肿瘤微环境的内部或外部压力，可左右T细胞致癌/抑癌的平衡，使CTL细胞向有利于抗肿瘤方向转变，最终使胶质瘤消亡。

T细胞在胶质瘤发生发展中的不同功能状态（图2）：在胶质瘤形成早期，因肿瘤相关抗原表达尚少，缺乏主要组织相容性复合体Ⅰ（MHC-Ⅰ）与T细胞受体（TCR）相结合，CD8+T细胞尚无法识别肿瘤细胞。随胶质瘤不断发展产生足够的表面抗原后，胶质瘤相关T细胞可根据来自肿瘤细胞和TME的各种信号转换为不同的功能异常状态。因缺乏共刺激信号（B7/CD28），T细胞可激活转换至“失能”状态；此外，胶质瘤细胞可在表面表达免疫抑制分子（如PD-L1），将骨髓来源抑制性细胞（MDSCs）招募至肿瘤微环境中，持续表达的肿瘤表面抗原和抑制信号可驱使T细胞转至“耗竭”状态；在存在其他免疫抑制细胞时，如Treg细胞，因其存在免疫抑制细胞因子，如IL-10、TGF-β，可使T细胞转为“耐受”状态。免疫治疗的目的是诱导T细胞活化，而非使其转换为以上各种异常状态。活化的T细胞可通过与抗原递呈细胞（APCs）互作后，通过释放穿孔素、颗粒酶B、干扰素γ和肿瘤坏死因子α而使肿瘤细胞凋亡。

T细胞可作为免疫制剂（图3）。T细胞可作为肿瘤疫苗诱导剂、细胞毒效应剂或免疫检查点抑制剂靶点，成为免疫治疗的靶点：双特异性T细胞衔接器（BiTE）可同时结合肿瘤相关抗原和T细胞上CD3的双特异性抗体，通过激活T细胞溶解肿瘤；溶瘤病毒可直接导致肿瘤细胞溶解，亦可通过产生免疫刺激性细胞因子，或通过肿瘤细胞介导的病毒抗原递呈激活免疫系统；免疫检查点抑制剂可靶向PD-1或CTLA-4以促使细胞周期停滞或T细胞耗竭；CAR-T细胞可识别一种或多种胶质瘤表面抗原；肿瘤疫苗可通过肿瘤新抗原使免疫系统过载，随着新抗原含量增加，APC可在其细胞表面产生此类抗原，从而使T细胞产生更强大的抗肿瘤反应。

综上，在胶质瘤微环境中，存在不同的T细胞亚型，可促进或抑制肿瘤的恶性增殖，它们的功能受到肿瘤细胞和微环境中的非肿瘤细胞影响。T细胞功能可受到肿瘤靶向治疗或机体免疫的同时影响。

【黄麒霖】

3.通过明确胶质瘤与T细胞的关系为开展有效的免疫治疗铺平道路

尽管免疫系统可实时监测神经系统以确保其保持稳态，但胶质瘤本身的免疫抑制性及其特殊的肿瘤微环境可躲避T细胞识别并促进致癌骨髓细胞功能，这些特征导致了胶质瘤免疫治疗效果欠佳。尽管如此，免疫治疗仍然是一种潜在治疗方式，因此需要了解胶质瘤相关T细胞的生物学特征及其与肿瘤微环境的相互作用机制，以此阐明胶质瘤是通过何种途径逃避免疫监视。这些问题的解答有助于优化当前的临床治疗方案。在本期Neuro-Oncology中，Cordell等为T细胞在胶质瘤发生发展中发挥的作用做综述。

本文中作者阐述了T细胞在胶质瘤发生发展中的各类作用，如T细胞在促进肿瘤和抗肿瘤中的“双面作用”（如T-reg细胞和细胞毒T细胞）。除T细胞在调节胶质瘤发生发展中的直接作用外，作者还强调了肿瘤微环境如何通过表达抑制性配体（PD-L1）、分泌调节因子（IL-10或TGF-β）或产生粒细胞集落刺激因子G-CSF以逃避免疫监视。本文还阐明了T细胞各种功能阶段（如耐受、失能、耗竭等）如何在胶质瘤的发生发展中扮演的各类作用。

免疫治疗的策略在于激活细胞毒T细胞，当前的主要靶点在于CD8+T细胞。想要获得有效的免疫治疗效果，可能需要激活更多的免疫成分来协调机体的抗肿瘤免疫作用（如CD4+T细胞及B细胞），这些免疫细胞在胶质瘤治疗中的作用有待更多的研究佐证。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

弥漫性胶质瘤（WHO分级2-4）是一组预后多样、致命的原发性脑肿瘤，大约60%的患者可能在肿瘤治疗之前就存在累及一个或多个神经认知领域的损害，因此可能严重影响胶质瘤患者及其家属的健康生活质量（health-related quality of life，HRQoL）。

本研究是在UMCU进行的回顾性队列研究，对2010年1月至2017年1月期间，所有在清醒状态下（n=197）或全身麻醉下（n=596）接受了首次手术切除肿瘤患者，按照纳排标准筛选，收集包括病人特征（年龄、性别、KPS评分、WHO2016年分类等）、神经心理学评估（NPA）等完整数据；之后从筛选患者中搜集到65例新鲜冷冻手术标本（2010-2015年）并提取RNA，进行mRNA表达与通路分析；对708例石蜡标本（2010-2017）进行基于免疫组化技术的组织芯片分析（TMA）。

数据分析包括：①通过无假设差异表达和基因集富集分析以及既往研究，确定与神经认知障碍相关的19个候选肿瘤标志基因; ②分析NPA与19个基因在肿瘤内免疫组化表达水平的相关性。

本文研究显示①48.2%为胶质母细胞瘤（IDH-WT和IDH-M），21.8%为2/3级少突胶质细胞瘤，23.9%为2/3级星形细胞瘤合并IDH基因突变，6.1%为2/3级星形细胞瘤合并IDH-WT。②在校正肿瘤体积与位置对神经认知的影响作用后，发现下述显著相关性：CD3和IDH-1的表达水平与精神运动速度；IDH-1、ATRX、NLGN3、BDNF、CK2Beta、EAAT1、GAT-3、SRF与记忆功能；IDH-1、P-STAT5b、NLGN3、CK2Beta与执行能力。③在校正病理级别的影响后，发现P-STAT5b、CD163、CD3、 Semaphorin-3A为独立影响因素。

【刘志强，万大海】

2.分子决定认知：对神经胶质瘤的深入见解

Molecularly determining cognition in glioma: New insights as the plot thickens

Jennie W Taylor, Christina Weyer-Jamora, Shawn Hervey-Jumper

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1671–1672, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac149

世界卫生组织（WHO）2021更新了中枢神经系统肿瘤分类，标志着弥漫性胶质瘤的临床护理完全过渡到了分子时代。通过对胶质瘤“分子世界”的深入了解，让我们有幸理解肿瘤诱发的神经认知功能障碍。研究者希望在此基础上找到改善肿瘤及治疗措施相关认知障碍的新疗法。

首先Wefel等人率先研究弥漫性神经胶质瘤亚型与认知的相关性，他们发现IDH野生型肿瘤与较差的认知结果相关，强调病变的占位效应（肿瘤生长速度）是导致组间认知差异的潜在机制。

随后van Kessel等人为了探索肿瘤分子特征与认知的相关性，通过分析涵盖亚分类所需之外的肿瘤分子特征，发现了19个对认知功能具有潜在影响的基因。他们首先筛选了分子驱动因素，使用无监督基因集富集分析（GSEA）鉴定了11个感兴趣的基因；再将已知调控胶质瘤侵袭、神经元增殖和代谢活动的依赖分子添加到了风险模型中。通过组织芯片和免疫组化技术，分析了所有19个基因，验证其与精神运动速度、记忆和执行功能等认知领域的相关性。得出结论，胶质瘤生物学作用可能是认知功能障碍的独立相关因素，这些发现对临床护理具有重要意义。

但是这些研究未行纵向研究，如对长期认知功能的预测与评估等方面进行验证；认知功能的预测模型尚无法完善。另外，目前美国对胶质瘤患者的认知功能否长期评估也存在实际困难。也许未来可以通过国际合作，形成大数据集，才能推进研究深入。但van Kessel等人确定了分子机制对认知功能的影响，向肿瘤特异性神经认知相关基因改变迈出了重要一步；可以通过使用精准医学方法，努力改善认知功能、重塑胶质瘤患者的生活质量，并打开了未来药物及康复领域探索的序幕。

【杨帆，万大海】

3.一种患者来源的脑脊液循环肿瘤细胞的临床前模型，用于黑色素瘤软脑膜病变的实验治疗

晚期黑色素瘤的并发症之一是软脑膜病变（LMD），在中枢神经系统和脑脊液中发现肿瘤细胞。出现软脑膜病变的患者预后不佳，生存期仅为数周至数月，尚无有效治疗方法。最近的研究表明癌细胞如何在软脑膜的独特环境定植，基于组学的分析显示脑脊液中富含参与先天免疫、蛋白激酶介导的损伤和胰岛素样生长因子相关信号传导的蛋白质。对软脑膜病变的单细胞分析显示，脑脊液中集中免疫细胞亚型的特异性上调与脑转移或全身转移中的免疫细胞群不同。开发软脑膜病变有效治疗方法的主要障碍是模拟人类疾病的基于细胞或临床前模型缺乏。来自美国加利福尼亚的Vincent Law等首次描述了从患者中分离黑色素瘤脑脊液循环肿瘤细胞用于体外繁殖和体内软脑膜病变模型开发。

从患有黑色素瘤起源的软脑膜病变的患者中收集脑脊液循环肿瘤细胞（PD-CSF CTC），并使用人脑膜细胞条件培养基进行离体培养。使用PD-CSF CTC免疫测定和RNA测序分析，检查分子信号传导通路，并测试了新的治疗靶点在PD-CSF CTC临床前模型中的有效性。

结果显示在手术期间通过腰穿共收集了11例LMD黑色素瘤患者的CSF，软脑膜病变诊断后中位生存期约为2.7月。7/11例（64%）的CTC在体外扩增。通过确认BRAF600E突变的存在和黑色素细胞标记物Melan-A染色来验证长期细胞培养物为黑色素瘤。对于体内扩增，在免疫缺陷小鼠的CSF接种了4名患者的CSF CTC。通过MRI鉴定，疾病小鼠体重减轻＞15%，表现出共济失调并患有脑积水，H&E脑切片证实脑膜转移。并收集了小鼠CSF CTS，且在体外或体内进一步扩增了这些细胞。通过PD-CSF CTC的整体RNA分析揭示了几个治疗可能获益的靶点。这些研究肯定了笔者先前的蛋白组学研究，强调IGF1信号通路可能是LMD的潜在靶点。且作为概念验证，在PD-CSF CTC和BRAF抑制剂抗性黑色素瘤细胞中应用ceritinib和trametinib治疗表现出协同抗肿瘤活性。

该研究首次在体内和体外繁殖了软脑膜病变患者的CSF CTC；使用scRNA-seq鉴定了患者来源的CSF CTC的治疗相关靶点；表明PD-CSF CTC可能对更好的了解软脑膜病变生物学和合理设计该疾病的药物有价值。本研究表明部分患有LMD的黑色素瘤患者CSF CTC可以可以在体内和体外生长且作为临床前模型。这些模型保留了黑色素瘤的表达模式，并且有可用于靶向治疗的信号通路。这些新颖的模型可能有助于开发合理设计的软脑膜病变治疗方法。

【冀培刚】

4.软脑膜病变的临床前模型：开始从基础解决困难疾病

自第一个成功的人类肿瘤异种移植到裸鼠体内以来的60年中，临床前异种移植模型在治疗先前难以治疗的疾病方面取得了巨大的飞跃。成功的临床前模型的目标是模拟肿瘤及其微环境的关键功能特征，以便可用于评估危险因素、诊断、预后，最重要的是创新治疗。人源性异种移植物可分为细胞衍生的异种移植物（CDX），其是作为细胞系培养然后植入动物模型的肿瘤样品；以及患者衍生的异种移植物（PDX），其是直接植入动物模型的人肿瘤组织。迄今为止，只有一个实验室产生了软脑膜转移瘤（LMD）的原位模型，但不包括黑色素瘤。在最新一期《神经肿瘤学》上发表的一项研究中，Law等人报道了由患者脑脊液循环肿瘤细胞（CTC）产生的第一个原位黑色素瘤LMD PDX模型。

Law等人通过捕获和培养来自11名患者的CSF CTC，建立并表征了黑色素瘤软脑膜转移的第一个CDX模型。11例患者的CTC中有7例在体外繁殖，其中2例在连续传代后仍然存活。虽然这两种CDX系在注射到小鼠小脑延髓池中时会导致LMD，但直接注射到小鼠脑脊液中的患者CTC却没有；因此，在这项工作中没有建立真正的PDX线。两个CDX系的单细胞RNA测序证实了非培养细胞，培养细胞和体内生长细胞之间基因表达的高度一致性。由于CDX和PDX模型中的转录组一致性可能会随着时间的推移而发生差异，这表明这些细胞系是患者疾病的密切反映，并且在患者中也可以看到模型中看到的治疗反应和耐药性。

作者指出了他们工作的一些重要局限性，包括成功繁殖的细胞系来自尸检时获得的CTC患者。这可能反映了在临床环境中可以通过CSF储库，腰椎穿刺或手术获得的有限数量的CSF CTC。尽管患者样品中细胞的缺乏可能是原因之一，但直接在体内注射CTC导致LMD的失败也可能反映了先前健康的小鼠缺乏引发的促炎性CSF微环境。此外，本研究中的所有患者均患有黑色素瘤，CDX系来自已知BRAF V600E突变的患者。IGF通路可能在所有LMD患者的脑脊液中都有活性，但该通路在BRAF突变的黑色素瘤中可能特别重要。虽存在一些局限性，但我们认为这项工作代表了LMD可行的CDX和PDX建模道路上的一个重要里程碑。

临床前肿瘤建模在新疗法的鉴定和测试中起着至关重要的作用。在这里，作者深入研究了在中枢神经系统疾病中创建新的CDX和PDX模型的复杂性。肿瘤微环境、肿瘤免疫原性和分子特征的细微差别需要对每种原发性肿瘤亚型进行单独建模。原位注射的LMD模型也未能解决肿瘤细胞如何进入软脑膜空间的问题，因此不能用于探索LMD的预防措施。尽管如此，作者已经完成了在体外和体内创建第一个黑色素瘤LMD CDX模型的艰巨任务，并展示了如何使用它们来识别治疗靶点。

【冀培刚】

5.对粘液乳头状室管膜瘤的详尽基因分析识别出一种复发肿瘤的特征分子亚型

粘液乳头状室管膜瘤（MPE）是一个在组织病理学和预后上均异质化的疾病。关于其分子生物背景信息很少，还没有能可靠预测患者临床过程的标志物。我们收集了185个根据DNA甲基化结果划分为MPE的肿瘤。分析了所有肿瘤的基因甲基化分布，基因拷贝数分布和MGMT启动子甲基化情况。我们还分析了106个肿瘤的组织形态学特征，并对37个肿瘤进行了RNA测序。

根据甲基化分析的结果，肿瘤可以分为两个亚型MPE-A和MPE-B。两类肿瘤的流行病学、临床、病理和分子特征均不同。在手术全切的患者中，MPE-B型肿瘤有3/50例复发，而MPE-A中有4/13例复发。MPE-B型肿瘤如果全切长期预后良好，而MPE-A型肿瘤未全切者全部复发，显示需要增加其他治疗。MGMT启动子甲基化存在于相当数量的MPE中。有病例报道在一名年轻多次复发的MPE患者使用TMZ获得了极好的反应。这提示在次全切除的MPE-A患者中由于预后不佳和MGMT启动子甲基化常见，替莫唑胺可能作为治疗的选择。

【林毅】

6.STAT3是H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤的生物学相关治疗靶点

H3K27M-突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见但致命的肿瘤，最常见于儿童期，大多数儿童在确诊后一年内死亡。虽然对这种肿瘤的表观遗传学基础的理解逐步深入，但仍然缺乏有效的靶向治疗。本文的研究目的是为了确定H3K27M突变DMG中相关的分子病理和治疗靶点。此外，作者通过收集患者来源的H3K27M突变DMG细胞系文库，以细胞活力作为结果，筛选了FDA批准或临床试验的药物文库。并使用来自活检或尸检的患者标本、患者来源的细胞系、基因敲除和小分子抑制剂以及患者来源的异种移植物来验证临床相关性和重要的作用机制。

Liang等人研究发现激酶抑制剂对H3K27M突变DMG细胞有很高的毒性，其中STAT3抑制剂在体外表现出强大的细胞毒性；同时他们揭示了一种活化形式的STAT3-磷酸酪氨酸705 STAT3（pSTAT3），在H3K27M突变细胞系和临床标本中选择性的活性上调；CRISPR/Cas9敲除、shRNA或小分子抑制对STAT3的抑制降低了体外培养细胞的活力，并部分恢复了多梳抑制标记H3K27me3的表达，表明该标记在H3K27M突变体DMG中通常是丢失的；推定的STAT3调节基因在H3K27M敲除的DMG细胞系中富集，表明K27M突变细胞中STAT3信号的相对增加；用WP1066（一种目前临床用于小儿脑肿瘤的STAT3途径抑制剂）治疗患者来源的颅内异种移植物，导致肿瘤生长停滞，并增加了总生存率；最后，H3K27M突变型DMG患者的循环血浆细胞外小泡中检测到pSTAT3（Y705）。

综上所述，STAT3在该类肿瘤中是外周血可检测的、治疗反应性的生物标志物，应该被认为是H3K27M突变型DMG的治疗靶点。但本文的局限性可分为以下三点：首先，虽然本文结果清楚地表明激酶和STAT3信号与胶质瘤细胞存活有关，但研究仅限于体外和体内试验药物的范围；第二，由于所研究疾病的低发病率，临床标本中活化STAT3表达的观察受到组织和血浆可用性的限制；最后，使用基因工程小鼠模型的体内研究对于研究STAT3抑制在免疫活性环境中的作用过于理想化。

【程传东，陈一楠】

7.EGFR通过促进p53与DNA-PKcs的结合来抑制p53的功能：胶质母细胞瘤中EGFR和野生型p53之间的非经典调控轴

表皮生长因子受体（EGFR）扩增和TP53突变是多形性胶质母细胞瘤（GBM）中两个最常见的基因改变。对TCGA GBM数据库的综合分析显示，一个亚组的EGFR扩增和TP53突变几乎是相互排斥的，这表明EGFR在调节野生型P53（wt-p53）功能方面的作用。EGFR扩增和wt-p53功能之间的关系仍未确定。通过免疫共沉淀检测p53和DNA依赖性蛋白激酶催化亚单位（DNA-PKcs）的相互作用。我们使用CRISPR-Cas9基因编辑来敲除EGFR和DNA-PKcs，并使用Edit-R CRIPSR-Cas9系统对EGFR进行条件性敲除。用CM-H2DCFDA探针测量ROS活性，并使用实时PCR来量化p53靶基因的表达。

研究发现：利用胶质瘤球体形成细胞（GSCs），确定了DNA-PKcs是一种p53相互作用的蛋白，在功能上抑制了p53的活性。我们证明，EGFR敲除增加了wt-p53的转录活性，这与p53和DNA-PKcs之间的结合减少有关。我们进一步证明，通过siRNA或抑制剂（nedisertib）对DNA-PKcs的抑制增加了wt-p53的转录活性，而EGFR敲除并没有进一步增强，这表明EGFR通过DNA-PKcs与p53的结合抑制wt-p53的活性。最后，利用条件性EGFR基因敲除的GSCs，我们表明耗尽EGFR会增加移植wt-p53 GSCs的小鼠的动物存活率。本研究表明，EGFR信号通过促进p53和DNA-PKcs之间的相互作用来抑制GBM中的wt-p53功能。

【庄志杰，刘仲涛】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.采用新的影像学评分评估脑膜转移的前瞻性研究：一项EORTC BTG和RANO的联合项目

由于多种原因，采用2016版RANO MRI评分卡评估软脑膜转移的项目失败了。由此我们开展了此次EORTC脑肿瘤组和RANO联合前瞻性评估采用改良MRI评分卡评估软脑膜转移癌对治疗反应的研究。

我们通过EORTC影像平台提供20名经重新编号的实体型肿瘤软脑膜转移患者在基线和治疗后随访时的脑脊髓MRI影像，评估标准一并提供。采用Kappa系数分析评估者给出结果的一致性。

共有35名评估者参加，有9名神经放射医生，17名神经内科医生，4名放疗科医生，3名神经外科医生和2名肿瘤科医生。在单个软脑膜转移相关的影像学结果中，在治疗基线最一致结果的是脑积水（Kappa=0.63），一致性最差的是脊髓线状增强灶（Kappa=0.46）。对总的治疗反应的评估一致性尚可（Kappa=0.44）。值得注意的是，在软脑膜转移时对脑实质内转移的识别一致性很低。对是否存在脑实质内转移的评估一致性在基线时尚可（Kappa=0.29），在评估治疗效果时完全不一致。在总共700次评估中（20名患者×35名评估者），完成了394次（56%）。在这394次的完整评估中有308次（78%）对总治疗反应的评估与评分卡使用说明的解释完全匹配。

电子化模块式病例报告将能改善治疗评估的质量。在临床试验中很可能需要采用统一培训过的评估者集中评估才能得到最佳的评估效果。

【林毅】

2.脑膜转移——我们应该测量何种预后以及如何测量？

评估脑膜转移（LM）一直是一个复杂的问题。传统上评估标准有三种：临床评估；脑脊液评估和影像学评估。评估脑膜转移对治疗的反应由于没有通用的标准导致其治疗反应的数据缺乏。欧洲癌症研究治疗机构（EORTC）和神经肿瘤治疗反应评估小组（RANO）开展了的对LM治疗反应可重复和可量化的影像学评估的项目就是重要的一步。Le Ruhn等的研究采用EANO（欧洲癌症学会）对治疗反应的影像学评估部分作工具，回顾性的分析国际多中心大样本（n=254）的涵盖多种病理类型的LM病例。在整个患者群中，LM的不同影像学特征与生存无关。但在无脑脊液证据的患者组中，结节状病变的影像学特征与预后不佳相关。本研究还开展了对20例LM患者的前瞻性分析，不同评估者结果有中度一致性（kappa=0.44）。

应该说对LM治疗目前效果不佳的原因并不仅仅在于我们对MRI评估的能力不一致，也在于目前的治疗效果有限。对LM疗效评估的价值在出现一种有效的首期治疗或者二线治疗时将大大增加。现在还没有。由于生存期短暂，目前采用的治疗反应评估标准和预后关系不明，对LM预后的测量仍然以生存期为最佳。

【林毅】

3.预防性治疗肺孢子虫肺炎联合放化疗的胶质瘤患者中的有效性及安全性研究

通常高级别胶质瘤患者需接受替莫唑胺（TMZ）化疗联合放疗，因接受TMZ治疗的患者可能存在患有肺孢子虫肺炎（PCP）的风险，通常会建议在TMZ放化疗期间预防性治疗PCP。然而临床上并非每一位神经肿瘤医生都遵循这一建议。

本研究研究纳入加拿大安大略2005-2019年期间接受TMZ放化疗的胶质瘤患者，回顾性分析患者人群特征，利用倾向评分模型预测预防性使用五氯苯酚治疗PCP。研究人员利用逆概率加权（IPTW）比较放化疗90天内PCP的发生风险。同时还比较分析了患者的总生存期、住院率以及骨髓移植情况。

研究共纳入了3225名患者，其中648名接受抗生素治疗，2434名未接受治疗。只有18名患者在放化疗90天内使用了五氯苯酚。经IPTW调整的PCP风险为0.0035（95%CI为-0.0013至0.0083），需要治疗的患者人数为288。两组间的总生存期和住院率无明显差异，发生骨髓抑制（3/4级中心粒细胞减少）的人数为39。

研究结果表明，在加拿大安大略接受放化疗的胶质瘤患者中，PCP是罕见的（90天内0.6%，18/3225），若对288名胶质瘤患者进行五氯苯酚预防治疗，可能1例患者可能从中获益，但会有7例患者出现严重的中性粒细胞减少症，21名患者可能因骨髓移植而耽误化疗。这是首例五氯苯酚预防性治疗胶质瘤放化疗患者的安全性和有效性研究，研究不建议在PCP发生率较低的地区常规对患者预防性使用五氯苯酚，其对患者的危害可能大于获益。

【黄麒霖】

4.前瞻性基因组学指导 “早期/进化中”和“采样不足”的IDH-野生型胶质母细胞瘤鉴定可改善临床结局

弥漫性神经胶质了的基因组分析导致新的改进分类方案的出现，与常规单纯组织形态学相比，可以更好的预测患者的预后。继WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订后，cIMPACT NOW鉴定出三个特定分子标准：7号染色体获得/10号染色体缺失、EGFR扩增、TERT启动子突变，符合至少一个可以将IDH野生型弥漫性星形细胞瘤分类为“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤分子特征，WHO 4级”（所谓“分子胶质母细胞瘤”）。来自UCSF的Zhang Yalan等尝试确定前瞻性基因组学分析对这些缺乏高级别胶质瘤组织学特征但具有胶质母细胞瘤分子特征的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤的临床影响。对38例连续的IDH野生型弥漫性星形细胞瘤患者的临床治疗和结果进行分析，这些患者在组织学检查中缺乏坏死和微血管增生，并在前瞻性临床管理的基础上进行了基因组分析，依据cIMPACT NOW标准，综合诊断“弥漫性星形胶质瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO 4级”。

本研究共纳入38例连续的成人IDH野生型弥漫性星形细胞瘤患者，初次诊断的中位年龄为59岁（51.5-64.8岁），男22例（58%），女16例（42%）。最常见的症状为癫痫、头痛或四肢乏力。肿瘤位于大脑半球37例，丘脑1例。

在符合2021年WHO分类中“胶质母细胞瘤，IDH野生型”新定义标准的低级别弥漫性星形细胞瘤中，确定了两种不同的临床情况。第一种患者（33/38）称之为“早期/进化中”胶质母细胞瘤，IDH野生型，代指那些影像学特征提示为弥漫性低级别胶质瘤（轻微或者无增强），组织学上由弥漫性星形细胞瘤组成，无坏死或微血管增生，手术取得大块标本，并被证明为IDH野生型，且具有GBM的分子特征。第二种患者（5/38）称之为“取样不足的胶质母细胞瘤，IDH野生型”，代指接受了有限的手术取样，影像学特征提示为胶质母细胞瘤（即花环样强化伴中央坏死），但组织学上由弥漫性星形细胞瘤组成，无坏死或微血管增生，并被证明为IDH野生型，且具有GBM的分子特征。通过这2种情况对患者进行分层时，临床结果无显著差异。与仅基于组织形态学诊断接受标准治疗的历史对照患者队列（中位OS 16.2月）相比，对“早期/进化中”和“采样不足”的IDH野生型胶质母细胞瘤（中位OS23.8月）进行前瞻性基因组鉴定指导，可获得更积极的患者治疗和改善临床结局。

总之，本研究结果支持常规使用基因组和/或表观基因组学分析来准确分类胶质瘤，因为这些检测不仅可以改善诊断分类，还可以获得更合适的患者治疗，从而改善临床结局。

【冀培刚】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.脑脊液二代测序用于儿童、青少年和年轻成人脑瘤患者的临床分子诊断

Next-generation sequencing of cerebrospinal fluid for clinical molecular diagnostics in pediatric, adolescent and young adult brain tumor patients

Alexandra M Miller, Luca Szalontay, Nancy Bouvier, Katherine Hill, Hamza Ahmad ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1763–1772, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac035

Liquid biopsy for pediatric brain tumor patients: is it prime time yet? 

Liana Nobre, Cynthia Hawkins

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1773–1775, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac140

Entrectinib in children and young adults with solid or primary CNS tumors harboring NTRK, ROS1, or ALK aberrations (STARTRK-NG)

Ami V Desai, Giles W Robinson, Karen Gauvain, Ellen M Basu, Margaret E Macy ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1776–1789, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac087

1.基于MRI的放射组学特征对神经纤维瘤病1型周围神经鞘瘤良恶性鉴别的评价

1型神经纤维瘤病（NF1）患者会出现良性（BPNST）、前期非典型（ANF）和恶性（MPNST）周围神经鞘瘤。这些肿瘤通过放射鉴别具有挑战性。因此，我们旨在评估基于MRI的放射组学机器学习分类器对于区分NF1患者的这三种肿瘤内部周围神经鞘瘤的价值。方法：36名NF1患者（20名男性；年龄：31±11岁）在3T下进行了MRI检查。使用T2w SPAIR序列对117个BPNSTs、17个MPNSTs和8个ANFs进行了人工分割。使用PyRadiomics提取每个病变的107个特征，并应用于BPNST与MPNST的鉴别。基于最重要的特征定义了5个放射组学特征，并对基于特征的BPNST和MPNST分类（随机森林（RF）分类，留一法评估）进行了测试。在第二步中，对BPNSTs、ANFs和MPNSTs的特征表达进行了评估，以便对这三种肿瘤进行基于放射组学的分类。结果:基于放射学的BPNST与MPNST鉴别的平均AUC为0.94，对应于平均16/17 MPNST和114/117 BPNST的正确分类（敏感性94%，特异性97%）。对8个ANF的探索分析揭示了BPNST和MPNST肿瘤特征表达之间的中间放射学特征。

在这项原则性验证研究中，利用基于MRI的放射组学特征的机器学习可以敏感而特异地区分NF1患者的良性和恶性周围神经鞘瘤。非典型肿瘤恶性前期的特征表达分布在良性和恶性肿瘤特征表达之间，这说明了所考虑的放射组学特征的生物学合理性。

【庄志杰，刘仲涛】