原创文章

小胶质细胞是脑实质中主要的固有免疫细胞，来源于卵黄囊，在发育早期就进入中枢神经系统并维持自我更新。脑中的小胶质细胞始终通过突起不停地伸出和回缩来监控大脑微环境的变化，其对于识别脑中出现的危险信号具有重要作用，对于维持中枢神经系统的生理稳态是至关重要的。

在中枢神经系统损伤状态下，小胶质细胞会快速响应损伤信号、快速迁移并大量增殖，同时发挥其作为免疫细胞的一系列免疫调控作用，能够直接影响疾病的发生发展。传统上针对小胶质细胞在中枢神经系统疾病中的调控主要是在基因的转录水平上进行，而对于小胶质细胞基本代谢特征以及其在疾病进程中的代谢变化一直以来是不清楚的。

2022年12月20日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院高志华教授与段树民院士团队在《Nature Metabolism》上在线发表“Dual roles of hexokinase 2 in shaping microglial function by gating glycolytic flux and mitochondrial activity”的研究论文。该研究通过大数据筛选、转基因工具鼠验证、代谢检测及生理病理功能检测，揭示了小胶质细胞特异高表达的Ⅱ型己糖激酶（Hexokinase 2，HK2），并通过体内外实验证明HK2在调控小胶质细胞生理和病理功能中的作用及机制。

小胶质细胞作为大脑的主要免疫细胞，在大脑中具有多种功能，近年来大量研究表明小胶质细胞能够快速激活免疫反应从而保护大脑。然而，小胶质细胞免疫激活功能障碍可能导致周围神经元和神经胶质细胞产生不良反应。

由于小胶质细胞进入中枢神经系统很早，并且会长期存在；那么早期发育异常的小胶质细胞可能会影响这些细胞-细胞相互作用，甚至影响精神健康并产生脑疾病。有研究表明，胚胎早期母体环境中的不良因素，如微生物群异常、免疫激活和营养不良都会影响子代大脑发育和功能。

然而，目前尚不清楚产前环境的变化如何影响小胶质细，进而影响子代大脑发育和功能。

近日，美国约翰斯霍普金斯大学Akira Sawa团队以Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry为题，通过单细胞测序、RNA测序及膜片钳电生理记录等方法在Nature上发表文章，表明产前不良环境会降低子代的小胶质细胞反应性，从而影响子代的多巴胺神经环路。

髓鞘包裹神经元轴突是确保神经元的健康和电脉冲的快速传播以支持中枢神经系统（CNS）功能的重要基础，例如认知、学习和记忆涉及髓鞘的形成，需要髓鞘具有良好的结构完整性，而支持髓鞘健康的机制尚不清楚。中枢神经系统小胶质细胞是脑实质中唯一的一类固有免疫细胞，早期的一系列研究发现小胶质细胞在发育早期在胼胝体区域大量富集，其分泌的IGF1等生长因子可以影响髓鞘的发育；有研究通过药物清除发育早期脑中的小胶质细胞也发现髓鞘的发育受到显著影响。同时临床研究报道发现CSF1R突变的病人小胶质细胞缺失时存在脑白质的发育不良，均提示小胶质细胞对髓鞘健康具有重要作用。

近日，英国爱丁堡大学Veronique E.Miron课题组在《Nature》上发表“Microglia regulate central nervous system myelin growth and integrity”的研究论文。该研究通过转基因手段清除脑中的小胶质细胞，发现在发育早期（Postnatal 24-30）缺少小胶质细胞并不会影响髓鞘形成，但是对于髓鞘的生长及后期的认知功能具有重要影响，同时能够有助于防止髓鞘变性来保持髓鞘的完整性。小胶质细胞缺失主要通过TGFβ1-TGFβ1R信号的破坏促进少突胶质前体细胞中的脂质代谢，从而影响髓鞘的正常结构，最终导致认知能力下降。

从走路和说话这样的日常行动，到在运动或学业上获得的卓越成就，大脑一直在不断地获取信息，并无缝对接地进行处理，从而产生这些奇妙的行为。实现这一过程需要整支细胞“乐队”相互倾听、调整功能并保持整体的协调。在神经科学中，亟待解决的最基本问题之一是大脑在产生这些活动的过程中，脑内细胞是如何移动、互动并协调运作的。

在大脑中，奏响细胞“乐章”不仅需要神经元，而且还需要通常在保护机体免受病原体侵袭方面发挥作用的细胞。其中，有一类微小的免疫细胞被称为“小胶质细胞（Microglia）”。研究人员不断了解到，小胶质细胞在大脑功能、健康和疾病中发挥着巨大的作用。同时，小胶质细胞在搭建和维护神经回路中的作用及其为了适应环境而改变分子状态的方式也逐渐获得更多的关注。对于神经科学家而言，小胶质细胞状态的改变方式一直是一个不解之谜。

在《Nature》杂志新发表的一篇研究报告中，来自干细胞与再生生物学戈卢布家族教授Paola Arlotta实验室以及麻省理工大学和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的研究团队接近了这一问题的答案。他们在2022年8月发表的论文表明，小胶质细胞会“监听”邻近的神经元，并改变自身的分子状态以匹配神经元环境。

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，它们在胚胎的皮层增殖区中特异表达，并通过改变其分子和形态从而调控神经发生过程。尽管小胶质细胞在炎症吞噬和神经退行性疾病中发挥着重要作用，但在早期大脑发育过程中小胶质细胞如何进行稳态调控还尚不清楚。

来自中国科学院干细胞与再生医学研究所焦建伟教授课题组发现，在胎儿大脑早期发育过程中，ARID1A作为 SWI/SNF染色质重塑复合物的表观遗传亚基，可破坏小胶质细胞中全基因组水平上H3K9me3修饰的覆盖度，使得小胶质细胞朝着更具有稳态能力的表型发展。然而，如果缺失ARID1A，小胶质细胞稳态就会发生改变，进而损害PRG3的释放，再通过与神经前体细胞受体 LRP6 的相互作用进一步改变Wnt/β-catenin 信号通路的下游级联反应，从而扰乱神经前体细胞的自我更新和分化过程，并最终导致后期出现自闭症样行为。

该研究成果于2022年07月20日发表在《Molecular Psychiatry》杂志上，题为“Microglia homeostasis mediated by epigenetic ARID1A regulates neural progenitor cells response and leads to autism-like behaviors”。

去年奈飞推出的新剧《鱿鱼游戏》一度风靡全球，讲的是一群走投无路并急需金钱的人收到神秘邀请共同加入一场游戏。为了赢取巨额奖金，背景各异的百名参赛者被关在秘密场所进行的生死游戏。面对善与恶的抉择，男主虽然不时展示出了对弱者的同情，最终反而赢得了大奖。

从进化论的角度，虽然有物竞天择、适者生存的“利己”自然选择，然而“人之初，性本善”，人类身上也确实存在着真切的“利他”动机。自我利益和他人利益之间的心理冲突（尤其是当涉及个人成本时）是社会决策的重点研究对象，这需要综合考虑决策者的社会地位，当前的财务状况，需要付出的努力成本，与对方的亲属关系等等，因此需要整合不同的认知过程和行为。通常来说，社会关系密切的个体更有同理心，相应地，也更愿意帮助身处困境的人。然而，动物利己还是利他的社会因素和神经生物学决定基础尚不清楚。

2022年10月24日，意大利技术研究所Francesco Papaleo团队在Nature Neuroscience发表题为“Reciprocal cortico-amygdala connections regulate prosocial and selfish choices in mice”的研究论文，揭示了“利己”与“利他”社会决策的大脑环路机制。

对于大脑执行正常功能而言，兴奋-抑制的失衡将导致严重的脑疾病，同样原本相互拮抗的睡眠和觉醒之间形成平衡也很重要，这样的平衡一旦被打破，就可能导致嗜睡或失眠等严重的睡眠问题。

那么，睡眠与觉醒之间如何拮抗，如何发生转换？关于这个问题，哈佛大学的Clifford Saper曾提出双稳态触发器模型（“flip-flop” model）。该模型表示，睡眠与觉醒分别由促睡眠神经环路和促觉醒的神经环路控制。两种神经环路相互抑制，当促睡眠环路活跃时促觉醒环路被抑制，机体处于睡眠状态；反之则处于觉醒状态。因此，睡眠和清醒是由大脑中不同神经回路的相互作用，形成睡眠和觉醒的状态切换。

近年来许多研究都发现了促进觉醒的神经环路，最为简洁优雅的发现就包括2018年胡志安教授团队发现丘脑室旁核作为重要的觉醒核团，参与促觉醒的LH（Hcrt）-PVT-NAc环路，其他则包括经典的上行网状激活系统、催产素神经元等调制系统的参与。而关于促进睡眠的脑区，目前的明星核团主要是视前区（Preoptic area，POA），尤其是VLPO和MPO，以及面神经旁核（Parfacial zone）。但这些脑区如何参与促睡眠行为（如睡眠启动或睡眠维持），目前仍不清楚。

近日，哥伦比亚大学彭岳清（曾为郭爱克院士的博士，Charles S. Zuker的博士后）团队通过通过在体显微内窥镜像、透明脑、光遗传等一系列研究方法，发现了一条由脑干腹外侧延髓的兴奋性神经元投往下丘脑视前区抑制性神经元的全新神经环路，能够显著地起始睡眠，促进清醒向非快速眼动睡眠的转换。

相关研究结果以Control of non-REM sleep by ventrolateral medulla glutamatergic neurons projecting to the preoptic area为题，发表于Nature Communications。

运动带来快乐，相信很多人都有对跑步调节情绪的切身体验，同样享受跑步快乐的还包括自然界的不少动物。由于跑步调动了机体自我修复机能并带来的积极的心理效果，它也被运用于抗抑郁、抗成瘾的临床治疗，并引起了神经科学领域的研究兴趣。

关于跑步如何兴奋大脑的机制，以往研究提供了多种解释，包括跑步能调动脑内多巴胺、内源性阿片、内源性大麻素的释放。然而，四肢的运动是如何触发这些“快乐神经递质”的释放，我们的认识仍十分有限。

最近，美国国立药物滥用研究所（National Institute on Drug Abuse）的席正雄研究员所带领的研究团队（第一作者贺毅）在Science Advances上发表了一篇题为 A red nucleus-VTA glutamate pathway underlies exercise reward and exercise’s therapeutic effects against cocaine use 的研究，揭示了一个由新发现的红核 (Red Nucleus, RN) 到腹侧被盖区 (Ventral Tegmental Area, VTA) 的谷氨酸神经通路所介导的运动奖赏和以运动对抗可卡因成瘾的新机制，从中枢神经回路的层次上为阐明运动奖赏提供了一种全新的解释。

触觉不仅是我们感受外在世界的方式，更是我们情感传递的重要途径。对于人类而言，一次拥抱，一阵抚摸，都会令我们倍感安心和舒适。对于动物而言，互相理毛的行为能够加强和维持彼此之间的社会联系，对于建立信任和亲密关系至关重要。这样的现象一直令神经科学家着迷，并吸引其探索其背后潜在的神经机制。

近日，两篇重要的研究从神经生物学的角度细致而巧妙地考察了“抚摸”的神奇作用。一篇来自华盛顿大学医学院痒觉研究中心陈宙峰研究团队在Science发表的题为Molecular and neural basis of pleasant touch sensation的文章，重点关注了{脊髓层面}，考察了触摸带来的愉悦体验的神经机制，并发现了一类新的兴奋性投射神经元在其中起重要作用。

而另一篇来自美国麻省理工学院（MIT）麦戈文脑研究所大脑与认知科学系教授王帆领导的研究团队，在Science子刊Science Advances发表了题为：Somatosensory cortical signature of facial nociception and vibrotactile touch–induced文章的研究论文，则将关注点放在了{感觉皮层}，考察了触摸振动所带来的镇痛效果，并发现了一条介导触觉镇痛的新神经环路。

胶质-淋巴系统（glymphatic system）是近年来在大脑中发现的一种类淋巴系统，依靠脑脊液的流动清除脑中产生的废物。它起始于脉络丛，通过脑脊液回流系统进入脑血管周隙（perivascular space），与脑实质中的组织间液进行物质交换，最后汇入脑膜淋巴管排出。

先前的研究表明了，AD患者的胶质-淋巴系统的功能受损，导致脑实质中的Aβ无法顺利地清除。在胶质-淋巴系统周围，存在着两种巨噬细胞，脑膜巨噬细胞（leptomeningeal macrophage）和血管周巨噬细胞（perivascular macrophage），这两类位于实质边缘的巨噬细胞（parenchymal border macrophage，PBM）能够直接接触胶质-淋巴系统。但是，二者是否有功能上的联系一直未有人研究。

近期，来自圣路易斯华盛顿大学的Jonathan Kipnis团队以Parenchymal border macrophages regulate the flow dynamics of the cerebrospinal fluid为题，在Nature上发表文章，提出了PBM能够调控脑脊液的流动性，对胶质-淋巴系统发挥清除作用有着关键的作用。

长期以来大脑被认为是免疫豁免器官。近年来，人们对中枢免疫系统有了更深入的认识。一般认为，中枢免疫包括三个层面的内容，首先是软脑膜，脉络丛、室周器官等有孔屏障，可以和外周免疫系统直接联系；其次是脑脊液及血-脑脊液屏障系统，控制着外周-中枢的免疫联系；最后是实质中以小胶质细胞为代表的免疫系统。

在神经免疫系统中，发挥作用的主要是巨噬细胞，除了实质中的小胶质细胞，近年来位于其他两个层面的巨噬细胞，即屏障相关巨噬细胞（border-associated macrophages, BAM）越来越得到人们的重视。BAM展现出许多小胶质细胞不同特性，例如，不同于小胶质细胞的低更新率，BAM会收到来自外周巨噬细胞的补充。但是，BAM是如何在疾病中发挥作用的，尚不为人知。

近期，来自比利时布鲁塞尔自由大学的Kiavash Movahedi教授团队在Immunity发文，阐明了BAM在神经免疫中是如何让发挥作用的。作者利用了一种非洲锥虫感染模型，探究BAM在感染性疾病中是如何发挥作用的，外周来源的BAM和定居巨噬细胞（resident macrophage）在疾病中是否发挥不同作用。

「领域快报」肠道微生物也会影响社交行为及多发性硬化小鼠的神经炎症！

当你的身体发生感染时，你会感到疲倦不堪，昏昏欲睡，不愿品尝美食，也不想来回走动，还有可能经历疼痛或打寒战。这些统称为疾病行为（sickness behaviors）。相应的生理反应让机体能够对抗感染，并重新分配资源抗击疾病。疾病行为反应由大脑所驱动，但此类反应的潜在神经机制至今尚不明确。

近日，美国洛克菲勒大学遗传学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员Jeffrey Friedman团队以“脑干ADCYAP1+ 神经元控制疾病行为的多个方面”（Brainstem ADCYAP1+ neurons control several aspects of sickness behavior）为题在Nature上发表文章，指出脑干中存在一种可以调节不同疾病适应性反应的特定神经元亚群，并且可以通过“ADCYAP1”神经肽进行识别。

人在一生中会有各种各样开心或者不开心的经历，我们总希望能够留住美好的记忆并淡忘痛苦的回忆，但强烈的负面记忆很难被清除，更有甚者，对于负面记忆的管理失调甚至会诱发焦虑、特定的恐惧症或者创伤后应激综合征（PTSD）。

在影视作品中我们有时会看到回忆过去的美好经历可能会帮助长期受困于焦虑或者负面情绪的人缓解他们的症状，近来科学家们的研究似乎佐证了这一方法的科学性。

人们在对学习记忆的研究发现，在动物学习的过程中，会有一些神经元群体在记忆的编码阶段被激活，以稀疏的神经元集群的形式分布于不同的脑区，这些集群又被称作记忆印记（memory trace or memory engrams），这些印记神经元会在回忆/记忆检索（memory recall/retrieval）过程中被再次激活。

一些理论认为记忆的再激活/复现会使已经存在的记忆处于不稳定状态，将动物置于获得记忆时的情景中会帮助记忆再巩固（reconsolidation），而此时引入竞争性的新刺激将会干扰原有的记忆。对于强烈的负性记忆如恐惧记忆来说，如果对记忆的再巩固进行干扰，可能会成为调控负性记忆缓解其带来焦虑的一种方法。

波士顿大学Steve Ramirez研究小组在2015年发表的一项研究中发现，如果在小鼠恐惧记忆的再巩固阶段，人为激活竞争性的正向记忆印记细胞可以缓解恐惧记忆导致的焦虑（Ramirez, S. et al., 2015）。

为了能够进一步研究这个现象背后的机制，厘清不同类型记忆对于恐惧记忆再巩固的影响，该小组结合了神经元活动诱导的印记标记和光遗传技术，建立了一个可以在特定时段人为激活特定神经元印记的小鼠情景恐惧记忆模型，证实了激活海马介导的竞争性正向记忆能够干扰恐惧记忆的再巩固。近日，该研究以Reactivating hippocampal-mediated memories during reconsolidation to disrupt fear为题，发表于Nature Communications。

养过狗狗的人都有这样的体验，当狗狗第一天到家，会四处乱逛，对家里的一切东西都很畏惧和好奇，对主人也时刻保持警惕，乱叫且护食。当经过一段时间的熟悉后，小狗会有自己喜欢的玩具和窝，一有时间就喜欢待在那里。于此同时，原先无法近身的小狗也愿意把自己重要部位，比如肚皮露出来。这一系列变化反应了动物对陌生事物从恐惧到熟悉的过程。

人类也一样，世界上有很多不同性格的人，有的人勇敢威猛，有的则胆小怯懦。有趣的问题是，从群体水平来看，造成人类胆识差距的大脑基础是什么；对于个人而言，在面对新事物，从最初的小心探视到最终的熟络，大脑又发生了怎样变化？

哈佛大学团队于2022年11月16日，在Neuron发表“Striatal dopamine explains novelty-induced behavioral dynamics and individual variability in threat prediction”，首次应用机器学习，发现【多巴胺】会实时参与小鼠对新事物危险程度的动态评估过程。

人是社会性动物，天生希望归属于某个群体或社团，作为其中一员进行交流并得到体恤和爱护，一旦社会联系被剥夺，就会导致情绪困扰，感到空虚和孤独，并产生强烈的社交需求。

日常生活，似乎男性更渴望通过打球或者喝酒聚会等群体活动来满足社交互动，而女性则更倾向于居家整理，即便独处，也怡然自得。这其中不乏社会环境对男女的约束，但更多生物学实验表明男女在社交的选择上确实存在性别差异。大脑发育障碍疾病之一——自闭症，男性患病率显著高于女性，比率约为4:1。但是社交隔离导致社交渴望以及男女表现差异的大脑环路基础，至今尚不清楚。

2022年10月12日，韩国科学家Bong-Kium Kaang实验室在Science Advances杂志发表题为‘Synaptic ensembles between raphe and D1R-containing accumbens shell neurons underlie postisolation sociability in males’的研究成果，发现背侧中缝核多巴胺神经元通过增强与伏隔核壳部D1细胞的突触联结，来调节隔离后的社交需求。

人生不如意常有八九，面对逆境如何积极面对，调整好心态十分重要。面临全球政治动荡、经济滑坡和持续疫情尤其如此。为什么有些人“天生练达”，容易从逆境中恢复过来，而有些人却陷入低谷，不断自我封闭？如何实现逆境下的自我疗愈，变得更有韧性，是我们一生的课题。

美国普林斯顿神经科学研究所Ilana B. Witten和Annegret L. Falkner在小鼠身上进行的一项新研究，发现“逆商”，即经历逆境后的复原力是可以预测的，甚至可以得到加强。

老鼠和人一样是社会性的动物。通过对老鼠社交行为（social behavior）的研究，我们可以更好地理解社交对人的重要性。

社交行为具有奖赏的特性，从上世纪90年代开始，就有许多研究揭示了多巴胺（dopamine）在其中的重要性。但是，研究人员一直缺乏精确检测小鼠在自由活动状态下特定脑区多巴胺信号的手段：

1.微透析（microdalysis）只能以分钟为间隔检测多巴胺的浓度，缺乏良好的时间分辨率；

2.快速扫描循环伏安法（FSCV）虽然具有良好的时间分辨率，但小鼠通常要进行头部固定，难以记录自由活动状态的小鼠。

通过使用李毓龙实验室研制出的第二代多巴胺荧光探针GRAB DA2m，林大宇实验室实现了对自由活动的老鼠伏隔核（nucleus accumbens）多巴胺信号的精确快速检测，揭示了社交行为的不同阶段多巴胺信号的差异，并通过光遗传学手段刺激多巴胺释放使失去社交兴趣的老鼠保持社交行为。相关研究成果于2022年8月23日在Cell Reports发表。纽约大学朗格医学院博士生戴兵为论文第一作者，戴兵和林大宇教授为共同通讯作者。