《Japanese Journal of Clinical Oncology》杂志 2022年12月29日在线发表日本东京NTT Medical Center Tokyo的Ryuichi Noda , Atsuya Akabane , Mariko Kawashima ,等撰写的《VEGFR-TKI治疗伽玛刀放射外科肾细胞癌脑转移后放射性脑损伤。VEGFR-TKI treatment for radiation-induced brain injury after gamma knife radiosurgery for brain metastases from renal cell carcinomas》（doi: 10.1093/jjco/hyac197. ）。

目的：

抗血管生成血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在肾细胞癌全身治疗中发挥重要作用。考虑到贝伐珠单抗(一种靶向血管内皮生长因子的抗血管生成抗体)的脑水肿作用，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应对立体定向放射外科治疗后放射性脑损伤发挥着治疗作用。本研究旨在探讨血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对放射性脑损伤的治疗作用。

分子靶向治疗的最新进展极大地提高了肾细胞癌(RCC)患者的总体生存期。抗血管生成血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)是转移性肾癌的主要药物之一。因此，在20世纪80年代和21世纪初发表的研究中，脑转移瘤的频率估计在当前的临床实践中有所增加。据报道，脑转移瘤影响了17%(3.5)的RCC患者。然而，到目前为止，RCC脑转移瘤的跨学科治疗还没有得到充分的讨论。立体定向放射外科(SRS)是目前公认的脑转移瘤的治疗方法。尽管RCC通常被认为是相对耐辐射的，大量研究表明SRS治疗RCC脑转移瘤的良好局部控制率(82.6 97.0%)相关。报道的肾细胞癌脑转移接受SRS治疗后的中位存活期为8.2-17.8个月，而未经治疗的脑转移瘤则为3.2个月。然而，一些接受放射外科的患者可能会出现脑损伤，从而导致局灶性神经症状和癫痫发作。生存期的增加强调了提高生活质量的必要性，并强调了控制脑转移瘤和治疗可能产生的不良反应的重要性。SRS或放疗引起的脑损伤通常会引起血管源性脑水肿，因为血管内皮生长因子(VEGF)的产生增加。在临床环境中，靶向VEGFR的抗血管生成VEGFR- TKIs被用作RCC的全身疗法。理论上，VEGFR-TKIs也应该对放射性脑损伤(RBI)发挥治疗作用;然而，只有少数文章讨论了它们的作用。因此，本研究旨在描述详细的治疗过程及其对影像学成像的影响。这项研究首次报道了VEGFR-TKIs对经伽玛刀放射外科(GKRS)治疗的RCC脑转移患者的RBI的治疗和抗脑水肿作用。

方法：

回顾性分析6例伽玛刀放射外科治疗后诊断为放射性脑损伤的血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂患者的磁共振图像。

在这项回顾性研究中，我们检索了2012年1月1日至2021年12月31日接受GKRS治疗的与RCC相关脑转移瘤患者的医院数据库。作为GKRS的治疗指征，我们基本遵循三个主要标准:(i)最大肿瘤最大直径小于3cm， (ii)无脑脊液播散，(iii) Karnofsky一般表现状态评分≧70分。每个患者的背景特征、放射影像学特征、治疗过程和临床结果的数据收集自IRB批准的注册表。分析了6例在诊断为RBI后开始使用VEGFR-TKIs进行全身治疗的患者的数据。在所有患者中，肿瘤学家决定给予VEGFR-TKIs是为了治疗原发病变而没有考虑到RBI。RBI定义为SRS治疗后脑水肿加重或肿瘤体积增加，既往使用皮质类固醇治疗1个月以上无效，临床病程和影像学特征一致。在本研究中，急性和亚急性期的RBI通常表现为SRS治疗后3个月内明显的脑水肿，形成肿瘤肿块，被定义为早期RBI。慢性期RBI, SRS治疗后超过3个月，具有特定的放射影像学特征，如T1/T2错配，被定义为晚期RBI，主要包括被称为放射性坏死(RN)的病理情况。如有必要，还进行了额外的放射诊断，以加强诊断。所有患者均在本院进行MRI随访。通过使用Leksell GammaPlan软件(瑞典Stockholm,Elekta Instrument AB)对酪氨酸激酶抑制剂(TKI) MRI前后进行3D评估，测量脑水肿体积(BEV)和肿瘤体积(TMV)。分别回顾了液体衰减反转恢复(FLAIR)序列上的高强度区域和T1加权图像上的增强(或T2加权图像上的低强度区域，当增强是禁忌证时)的MRI，以评估脑水肿和肿瘤质量。对比增强T1图像使用厚度为0.9或1.2 mm的层厚，FLAIR和T2图像使用层厚为5mm的切片。如果肿瘤肿块病变包括在脑水肿区域，则从BEV中减去TMV，以估计真正的BEV。BEV和TMV也使用配对样本t检验进行比较。所有统计分析均采用R统计软件(奥地利维也纳，R版本4.1.0;R统计计算基金会。根据不良事件通用术语标准对不良事件进行评估。

表1。6例患者的临床特点。

图1。血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKI)引入后的体积变化。(A)脑水肿体积(BEV)。(B)肿瘤体积(TMV)。

结果:

酪氨酸激酶抑制剂前期中位脑水肿体积为57.6 mL(范围39.4-188.2)，肿瘤体积为3.2 mL(范围1.0-4.6)。分别有4例用阿昔替尼（ Axitinib,）、1例用帕唑帕尼（pazopanib）(其次是卡博替尼cabozantinib)和1例用舒尼替尼（sunitinib）。酪氨酸激酶抑制剂治疗后的中位脑水肿体积为4.8 mL(范围:1.5-27.8)，肿瘤体积为1.6 mL(范围:0.4-3.6)。中位脑水肿体积减少率为90.8%(范围:51.9-97.6%)，肿瘤体积减少率为57.2%(范围:20.0-68.6%)。脑水肿体积(P = 0.027)和肿瘤体积(P = 0.008)的酪氨酸激酶抑制剂后值显著低于酪氨酸激酶抑制剂前值。体积的变化与使用酪氨酸激酶抑制剂有关。

表2。六个病例的治疗疗程。

图示：

病例4：

一名60岁男性接受第二次GKRS治疗(TMV: 0.8 mL；BEV: 22.5 mL；边缘剂量:27.5 Gy/5 fr；最大剂量:36.2 Gy；图2A)。用于复发性转移性脑肿瘤的治疗(之前的GKRS在12个月前进行;TMV: 0.2 mL;边际剂量:22 Gy/1 fr;最大剂量:29.7 Gy)。位于左顶叶4个月前进行TKI前MRI。在GKRS治疗后的3个月内，地塞米松(2-4 mg)对肿瘤周围脑水肿是难治性的。TKI启动前的随访MRI显示BEV (22.5 mL；图2B)和TMV (1.4 mL)动脉自旋标记MRI阴性，诊断为晚期RBI。尽管无症状，该病例对地塞米松治疗是难治的，直到阿昔替尼被引入二线治疗，以取代纳武单抗（nivolumab）作为一线方案，因为对肺转移的难治。前一次治疗后2个月进行TKI后MRI检查，显示BEV完全消退(3.1 mL；图2C)和TMV降低(0.7 mL)。两者均得到控制，直到阿昔替尼作为胰腺转移的围手术期管理中断[BEV: 7.4 mL(图2D);TMV: 1.7 mL]。1个月后的MRI随访显示BEV再次加重(62.6 mL;图2E)和TMV (3.5 mL)。18f -氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影-计算机体层摄影阴性，诊断肿瘤肿大为RN，立即恢复使用阿昔替尼。在重新治疗后的第1周和第5周进行的MRI检查显示反应迅速[BEV: 44.9 mL(图2F);TMV: 1.9 mL]和完全缓解[BEV: 1.5 mL(图2G);TMV: 1.1 mL]。然而，RN复发[BEV: 16.4 mL(图2H);因怀疑阿昔替尼诱发间质性肺炎。而第二次停用TKI治疗3周后，MRI观察到TMV: 4.4 mL。患者从肺炎中恢复后立即恢复TKI治疗。治疗效果(BEV: 0.7 mL;图2I, TMV: 0.6 mL)在7周后的随访成像中再次观察到。脑水肿在随后的3个月内得到控制，直到患者死于进展性肾癌(图3)。在医学过程中，颅外病变对TKI给予良好反应。

图2。病例4的磁共振图像。(A)显示脑转移的伽玛刀放射外科(GKRS)剂量计划图像。黄线表示27.5 Gy的边缘，绿线表示15 Gy的边缘。最大剂量为36.2 Gy。TMV为0.8 mL, BEV为24.6 mL。(B) GKRS治疗后4个月，阿昔替尼开始治疗前轴位液体衰减反转恢复(FLAIR)图像(BEV: 22.5 mL)。(C)阿昔替尼起始治疗6个月后GKRS获得的轴位FLAIR图像。高强度病变表现出改善(BEV: 3.1 mL)。(D) GKRS治疗后16个月获得的轴位FLAIR图像，代表第一次TKI停止前的最后一次磁共振成像(BEV: 7.4 mL)。脑水肿得到控制。(E) GKRS后18个月，TKI启动前的轴向FLAIR图像(BEV: 62.6 mL)。可观察到脑水肿严重加重。(F) GKRS治疗后19个月，TKI启动后1周获得的轴向FLAIR图像(BEV: 44.9 mL)。可以观察到脑水肿的改善。(G) GKRS后20个月，TKI启动后5周(BEV: 1.5 mL)获得的轴向FLAIR图像。可观察到脑水肿完全消退。(H) GKRS后22个月，第二次停止TKI后3周获得的轴位FLAIR图像(BEV: 16.4 mL)。可观察到脑水肿再加重。(I) GKRS后24个月，TKI启动后7周(BEV: 0.7 mL)的轴位FLAIR图像。可以观察到脑水肿的改善。

图3。病例4中开始治疗后脑水肿和肿瘤体积的变化。Day X表示GKRS的日期。蓝线表示BEV，而红线表示TMV。

病例5

44岁女性接受GKRS治疗位于右侧顶叶的RCC转移性脑瘤的治疗 (TMV: 5.4 mL;BEV: 132.9 mL；边缘剂量:37.5 Gy/10 fr；最大剂量:53.5 Gy；图4A)，在接受TKI前32天接受过MRI检查，。第10次分割治疗当天的CT图像显示初始脑水肿有所改善。

TKI治疗前MRI检查前17天，患者因对大剂量皮质类固醇治疗(地塞米松8 16 mg)无反应的脑水肿加重转到我科。患者表现为嗜睡和左偏瘫。住院时她正准备开始全身化疗治疗原发病变。入院时，MRI显示放射肿瘤轮廓(TMV: 3.1 mL)周围弥漫性脑水肿(BEV: 190.3 mL)加重，导致中线结构偏移(图4B)。此时，即使在皮质类固醇治疗28天后，与受照射的肿瘤相比，患者的脑水肿仍有相对急性和大规模的加重，其大小受到控制。因此，诊断为早期RBI。地塞米松剂量随后增加到8毫克。然而，放射影像学显示，在接下来的2周内，脑水肿没有改善(BEV: 188.2 mL;图4C, TMV: 4.6 mL)。在这种情况下，我们认为脑水肿导致的全身治疗延迟可能到导致原发病变发展到无法治疗的阶段。我们决定开始使用帕唑帕尼（pazopanib） (400mg b.i.d)作为一线全身治疗。治疗引起了剧烈的抗脑水肿作用，并在1周内降低TMV (BEV: 131.0 mL;图4D, TMV: 3.7 mL)，从而迅速缓解神经症状。随后的影像显示早期RBI迅速缓解(图4E H)。1个月后，将方案改为卡博替尼（cabozantinib） (40 mg b.i.d)以控制肾损害，早期RBI仍处于控制状态[BEV: 12.0 mL(图4I);TMV: 1.7 mL]。最终，在TKI治疗的2个月内，BEV减少了97.4% (4.9 mL)，地塞米松剂量减少(8-0.5 mg)(图5)。在治疗过程中没有使用额外的同时全身治疗。与颅内病变相比，颅外病变对TKI治疗具有难治性。

图4。病例5的磁共振图像。(A)GKRS治疗脑转移瘤的剂量计划图像。黄线表示37.5 Gy的边缘，绿线表示20 Gy的边缘。最大剂量为53.5 Gy。TMV为5.4 mL, BEV为132.9 mL。(B) GKRS治疗后2周获得的轴位FLAIR图像，诊断为早期放射性脑损伤(BEV: 190.3 mL)。(C) GKRS治疗后4周，TKI启动前一天获得的轴位FLAIR图像。脑水肿表示对大剂量皮质类固醇治疗(BEV: 188.2 mL)的顽固性。(D) GKRS后5周，TKI启动后1周获得的轴位FLAIR图像(BEV: 131.0 mL)。(E) GKRS治疗后7周，TKI启动后2周获得的轴位FLAIR图像(BEV: 71.8 mL)。(F) GKRS治疗后8周，TKI启动后3周获得的轴位FLAIR图像(BEV: 53.3 mL)。(G) GKRS治疗后9周，TKI启动后4周获得的轴位FLAIR图像(BEV: 34.0 mL)。(H) GKRS治疗后11周，TKI开始后6周，TKI由帕唑替尼（pazopanib）改为卡博替尼（cabozantinib）之前获得的轴位FLAIR图像(BEV: 12.0 mL)。(I) GKRS治疗后14周、TKI启动后9周、TKI改变后4周的轴位FLAIR图像(BEV: 4.9 mL)。

图5。病例5中开始治疗后脑水肿和肿瘤体积的变化。Day X表示GKRS的日期。蓝线表示BEV，而红线表示TMV。

讨论：

放射性脑损伤（RBI）的常规治疗包括使用皮质类固醇，尽管这些药物的治疗效果有限，而且尚不完全清楚它们在调节脑水肿中的作用机制。由于长期使用皮质类固醇会产生不良反应，目前尚无大规模研究证实其临床效果。本研究中纳入的病例在治疗过程中表现出类固醇抵抗，需要长期给药。放射性坏死（RN）的根治性治疗通常包括手术切除，这与早期RBI不相容（ incompatible with ）。此外，在2007年发表第一篇贝伐单抗治疗RN的报道之前，对于位于不可手术区域的病变没有其他治疗方案。

贝伐珠单抗是一种抗VEGF-A的单克隆抗体，VEGF-A是推动肿瘤血管生成的一个因素，也在辐射后的缺氧脑组织中表达，如RBI。它仍然是治疗RN最有希望的选择，因为它针对的是VEGF在周围区域的过表达。已发表的一些报告支持这种治疗效果。众所周知，贝伐珠单抗通过阻断VEGF-A改善脑水肿，包括早期RBI。尽管贝伐珠单抗具有显著的优势，但它也可能引起高血压、出血、蛋白尿、胃肠出血、血栓栓塞和伤口愈合延迟等不良反应。即使在临床使用超过10年之后，贝伐珠单抗治疗也可能产生获得性耐药，耐药机制仍不清楚。TKI的发展显著改善了某些类型癌症的预后，如RCC。TKIs是一种小分子抗巨源性药物，可抑制多种信号通路，包括VEGFR。抗血管生成TKIs具有相似的靶受体谱，被用于临床治疗RCC。这些药物包括针对VEGFR的舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼、索拉非尼、卡博替尼和乐伐替尼( sunitinib, pazopanib, axitinib, sorafenib, cabozantinib and lenvatinib )。虽然贝伐珠单抗仍然是RN医疗标准的一部分，但任何抑制VEGF的药物理论上都应该发挥类似的作用。在临床实践中，我们观察到VEGFR-TKI在RBI病例中的次要作用。然而，只有一个病例报告证实了阿帕替尼在治疗RBI中的抗水肿作用，阿帕替尼是一种靶向VEGFR-2的新型TKI。几种新型抗血管生成TKIs目前正在III期临床试验中进行评估;然而，只有一篇报道讨论了VEGFR-TKIs对RN的影响。在之前的系列研究中使用的VEGFR-TKIs为舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼和卡博替尼，研究结果表明TKIs不能始终预防RN的发生。然而，这些患者中的大多数在发生RN时已经接受了TKIs，作者承认他们不能否认在TKI-naïve（未接受过TKI）患者中使用VEGFR-TKIs时潜在的治疗活性，这代表了我们研究的重点。在他们的研究系列中，有一位患者在停用VEGFR-TKI后出现RN加重，与我们研究系列中的病例4相似。此外，很少有报道讨论SRS治疗后联合VEGFR-TKI与RN发病率之间的关系。Kim等报道VEGFR-TKIs增加了SRS治疗后RN的风险，尽管他们的患者接受了前期WBRT，但在我们的研究系列研究中并非如此。Juloori等也报道了RCC患者SRS治疗后30天内使用VEGFR-TKI与RN相关。然而，对这些发现必须仔细解释，因为这些报告没有揭示VEGFR- TKIs的用药情况。它们可能只是被解释为接受VEGFR-TKIs的患者生存期较长，从而增加了晚期发生RN的概率。因此，各TKI制剂与RN之间的详细关系有待作进一步研究。局部控制失效(即SRS治疗失效)导致的肿瘤复发也必须在SRS后肿瘤体积增加和脑水肿的鉴别诊断中考虑。

本研究的局限性在于，RBI和RN的定义是基于影像学表现，没有病理证实存在坏死或肿瘤，也没有完全排除肿瘤进展作为影像学表现恶化原因的可能性。同样值得注意的是，由于以前更大规模的试验中关于VEGFR-TKIs的纳入标准，其中许多试验由于预后不良而排除了脑转移瘤患者，因此没有可用的使用VEGFR-TKIs治疗RCC脑转移的治疗指南。因此，VEGFR-TKIs对脑转移(包括复发)和周围水肿的影响仍然未知，尚在研究中；大多数临床试验不支持第一代VEGFR- TKIs，如索拉非尼和舒尼替尼对脑转移瘤的治疗效果。然而，一项研究证明了卡博替尼（cabozantinib）治疗颅内病变的有效性。由于SRS治疗后接受VEGFR-TKIs的患者的临床过程仍缺乏研究，目前系列中观察到的治疗效果需要进一步的研究。

在我们的系列研究中，使用舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼和卡博替尼治疗产生了抗脑水肿的效果，并减少了对比增强病变的体积。事实上，中位脑水肿减少率为90.8%，高于之前研究中贝伐珠单抗治疗患者的观察率(60-79%)。在我们的病例系列中，中位肿瘤体积减少率为57.2%，这与贝伐珠单抗治疗患者观察到的减少率相当(48-64.4%)。特别地，病例4证明了RN和阿昔替尼之间的明显关系，因为治疗后病情缓解，而不治疗时病情加重。当帕唑替尼（pazopanib）用于治疗早期RBI时，病例5经历了剧烈的治疗效果。病例3和5提示改变TKI不影响对RBI的治疗效果，而病例6强调了TKI对RN病例的长期影响。这些反应支持了这类药物对早期和晚期RBI都有效的观点。

应该注意的是，在RBI的情况下使用VEGFR- TKIs是有缺点。最初，副作用如高血压(阿昔替尼的高血压风险似乎高于其他VEGFR-TKIs)可升高颅内压，导致脑内出血。此外，由于RCC脑转移的富血管性质，对于有瘤内出血的病例应避免使用。所有患者均未出现与颅内病变相关的不良事件。此外，已知帕唑替尼与手足综合征和肝损伤有关。事实上，在病例4中，由于阿昔替尼诱导的间质性肺炎导致脑水肿加重，在病例5中，由于帕唑替尼诱导的手足综合征（oot syndrome and hepatic ），系统治疗被停止，需要逐渐减少并改用另一种VEGFR- TKI。鉴于VEGFR-TKIs的副作用与贝伐单抗不同，VEGFR-TKIs可能是贝伐珠单抗副作用患者的替代治疗选择。此外，已经报道了对VEGFR-TKIs的原发性和获得性耐药，尽管在RBI病例中这种耐药应进一步研究。病例3提示VEGFR-TKI耐药的可能性，因为在最初的阿昔替尼治疗后观察到治疗效果的时间衰减。尽管如此，将VEGFR-TKI改为帕唑替尼（pazopanib）成功地恢复了治疗效果。未来的研究应探讨每种VEGFR-TKI药物的治疗效果、耐药性和决定因素。

这是第一篇证明VEGFR-TKIs对SRS治疗后RBI的治疗作用，以及TKI停止与RBI加重之间可能存在的关系的报道。虽然这一单中心的初步研究包括了少量病例，但我们的研究结果证明了这类药物作为脑转移瘤患者治疗RBI的选择的潜力。

BEV脑水肿体积；FLAIR液体衰减反转恢复；GKRS，伽玛刀放射外科治疗；MRI，磁共振成像；RBI，放射性脑损伤；RCC，肾细胞癌；RN，放射坏死；SRS，立体定向放射外科治疗；TMV，肿瘤肿块体积；TKI，甲基酪氨酸激酶抑制剂；VEGF，血管内皮生长因子受体；VEGF-TKI血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

结论:

本研究首次证实血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对伽玛刀放射外科治疗肾细胞癌脑转移患者放射性脑损伤的治疗作用。