REVIEW
1.弥漫性中线胶质瘤的内在和微环境特征——影响有效免疫治疗策略的制定The intrinsic and microenvironmental features of diffuse midline glioma: Implications for the development of effective immunotherapeutic treatment strategies
Mika L Persson, Alicia M Douglas, Frank Alvaro, Pouya Faridi, Martin R Larsen ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1408–1422, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac117
弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种儿童和青少年高级别胶质瘤（HGG），是最致命的一种儿童肿瘤，当前的标准治疗方案是姑息性放疗，但即使对放疗有反应，生存期也只短暂延长。基于免疫肿瘤学（IO）的治疗方法被誉为癌症的下一代疗法。作者回顾了DMG独特的基因组学和表观遗传学，概述了目前DMG免疫治疗临床前试验与临床试验，明确了当前IO治疗方法的局限性，展望了IO治疗的发展前景。
首先，作者简要梗概明确DMG具有的表观遗传特征；其次，DMG具有免疫“冷”肿瘤微环境（TME）：很少有免疫细胞浸润，并且缺乏免疫细胞募集所需的趋化因子，但具体机制尚待研究。紧接着作者简述了IO治疗策略：1免疫检查点阻滞剂（ICI）；2过继细胞疗法（ACT）；3除上述两种方案外，工程T细胞疗法、疫苗以及溶瘤病毒疗法都具有很大的发展前景。4.联合疗法：鉴于DMG免疫治疗的诸多不足，CAR-T细胞疗法联合ICIs、TMZ以及放射治疗也值得进一步研究。
最后作者提出了未来的研究重点：阐明DMG中免疫 “冷”TME的机制、H3K27M在免疫抑制中所起的作用、研究其他可靶向免疫检查点的表达、评估驱动和携带突变在DMG免疫轴中扮演的角色。有了这些研究基础，才能开发出使患者获益的治疗方法。BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.IDH突变型胶质瘤可通过异常激活D-2-HG依赖的mTOR通路促使癫痫发生IDH-mutated gliomas promote epileptogenesis throughD-2-hydroxyglutarate-dependent mTOR hyperactivation
Armin Mortazavi, Islam Fayed, Muzna Bachani, Tyrone Dowdy, Jahandar Jahanipour ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1423–1435,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac003
IDH突变型胶质瘤占低级别胶质瘤中的大多数（约80%），其预后比野生型胶质瘤患者好，但癫痫发作恰恰相反，约有80%的IDH突变型胶质瘤患者可发生癫痫，其中半数患者对抗癫痫药物抵抗。不受控制的癫痫可严重影响患者的生活质量及生存期，同时可造成患者严重的认知障碍。目前胶质瘤导致癫痫的机制尚不明确，研究人员提出“由IDH突变产生的代谢产物D-2-HG可能导致皮层周围神经元代谢紊乱，进而导致癫痫发生”这一科学假说。
基于此，研究人员利用IDH突变型胶质瘤皮层组织和胶质瘤细胞与神经胶质细胞的体外共培养体系来验证该假说。研究发现，相较于野生型胶质瘤细胞，IDH突变型胶质瘤细胞可通过代谢重编程产生的D-2-HG，激活mTOR通路，进而促进周围神经胶质细胞神经电活动。此类异常神经电活动可通过IDH选择性抑制剂和mTOR抑制剂控制。
结果表明，IDH突变的代谢产物D-2-HG可导致神经元异常电生理活动的发生，并促进周边神经元代谢重编程、LDHA表达增加以及mTOR通路的上调。mTOR的异常激活可导致神经元电活动的增加，且该现象可由mTOR抑制剂抑制。因此，D-2-HG引起的皮层神经胶质细胞代谢紊乱可能是IDH突变型患者癫痫发生的驱动因素之一。2.了解IDH突变型胶质瘤的癫痫发生机制：走向癫痫的靶向治疗Understanding epilepsy in IDH-mutated gliomas: towards a targeted therapy
Frank Winkler
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1436–1437,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac122
弥漫星形细胞瘤的癫痫发生率很高，这会降低患者的生活质量，且以癫痫为主的肿瘤相关神经元过度兴奋可能促进肿瘤的生长。近年研究表明，尽管IDH突变型胶质瘤的预后相较于野生型要好，但是其癫痫发病率显著高于野生型，且多对抗癫痫药耐药。这不能仅归因于侵袭生长模式或解剖学因素不同。在本期的《Neuro-Oncology》中，Mortazavi及其同事为IDH突变型胶质瘤患者易发生难治性癫痫做出一种解释：
首先研究人员通过对比IDH突变型及野生型细胞在共培养模型中神经元电活动的差异，发现在突变型的共培养体系中，神经元过度兴奋，而使用Ivosidenib（艾伏尼布，选择性IDH1突变抑制剂，可使D-2-HG水平恢复正常）可逆转这一神经元过度兴奋现象，这表明了IDH突变的代谢产物D-2-HG可能与神经元过度兴奋有关。接着作者通过共培养体系和肿瘤组织共同佐证了在D-2-HG这一代谢产物富集使代谢重编程，神经元中乳酸脱氢酶A表达增加，这种现象仅在术中脑电定义为癫痫区的皮层组织中观测到，在其他区域则没有。这种代谢重构时究竟如何促使神经元产生这种异常电活动，研究人员通过D-2-HG共培养体系及肿瘤组织共同验证，D-2-HG可推动mTOR通路激活，且雷帕霉素可抑制这种作用。D-2-HG和mTOR异常激活均可引起神经元异常电活动，但这种电活动均可被雷帕霉素所抑制。
尽管D-2-HG通过何种途径来激活mTOR通路尚不明确，但IDH突变型胶质瘤的癫痫发生可由代谢重编程来解释。这也为IDH突变抑制剂可发挥抗癫痫作用提供依据，同时，mTOR抑制剂亦可用于IDH突变型胶质瘤患者癫痫的控制。在当前已获批的抗癫痫药物均效果不佳的情况下，mTOR抑制剂可作为潜在选项控制癫痫。同时这也为进一步探索胶质母细胞瘤患者癫痫发生的分子机制奠定了研究基础。Imipridones affect tumor bioenergetics and promote cell lineage differentiation in diffuse midline gliomas
Justyna M Przystal, Chiara Cianciolo Cosentino, Sridevi Yadavilli, Jie Zhang, Sandra Laternser ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1438–1451,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac041
儿童弥漫性中线神经胶质瘤（DMGs）是一种不可治愈的儿童癌症。依米立酮ONC201在DMG的一组病例中显示出早期临床疗效。然而，ONC201及其衍生物ONC206的抗癌机制尚未得到充分的描述。本文DMG模型包括初级人体外（=18）和体内（小鼠和斑马鱼）模型，以及患者（=20）冷冻和FFPE标本。使用硅ChemPLP和体外热位移试验来评估药物-靶点的作用。在斑马鱼模型中评估了药物毒性和神经毒性。海马XF细胞水细胞应激试验、MitoSOX和TMRM分析，以及电子显微镜成像用于评估代谢特征。使用大细胞和单细胞rna测序来抑制细胞谱系分化和药物改变途径。ONC206在早期体外和体内的效力可能是由于与ONC201相比，它对ClpP具有更高的结合亲和力。此外，RNA谱显示了每种药物诱导的基因表达差异）（图6。药物联合用药引起了代谢、氧化应激反应和细胞凋亡相关通路的最强上调。当假设不同的药物靶点（ZIP，Bliss算法）时，我们的计算支持ONC201/6组合在所有测试细胞系之间的协同作用。相反，假设相同的药物靶点（Loewe）导致ONC201/6组合之间的可加性。有趣的是，抑制基质显示出抑制的非线性增加，这可能提示了协同作用而不是可加性。文章数据表明，ONC206和ONC201/206组合具有优越的使用效率，并且在体内模型中具有良好的安全性。本文提出的观点值得进一步研究ONC201/6组合治疗的临床应用，重要的是，它已经为ONC206在新诊断的DMG儿童中的1期临床试验奠定了基础（NCT04732065）。4.ONC201和ONC206：从代谢途径剪断弥漫性中线胶质瘤的翅膀ONC201 and ONC206: Metabolically ClipPing the wings of diffuse midline glioma
Benjamin Purow
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1452–1453,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac103
长期以来，主要发生在儿童和年轻人弥漫性内在脑桥胶质瘤和其他弥漫性中线胶质瘤（DMG）的有效治疗是神经肿瘤学的一个关键挑战。这些侵袭性脑肿瘤的预后极差，且缺乏任何治疗手段。几年前发现的组蛋白3.3突变，最常见的是K27M和G34R/V。首次发现ONC201和ONC206影响DMG细胞的线粒体活性，这很可能是以线粒体蛋白酶ClpP为主要靶点。这些代谢效应可能是这些药物对抗DMG细胞活性的主要后期介质。研究发现，这两种药物都能降低线粒体膜电位，增加线粒体活性氧（ROS）的生成，并诱导线粒体形态畸变——ONC206通常具有更强的作用。ONC201和ONC206降低了线粒体氧化磷酸化、耗氧率和ATP的产生。此外，这两种药物都被发现能触发细胞凋亡和综合应激反应（ISR），后者在体内、皮下环境下和体外都很明显。除了发现ONC201和ONC206对DMG的活性和机制外，该报告还增加了这些药物低毒性的信息——鉴于它们对线粒体和多巴胺受体的影响，不能认为这是理所当然的。ONC201和ONC206在斑马鱼幼虫中的毒性可以忽略不计，这与它们在早期临床试验中的一般安全性和耐受性相一致。Distinct metabolic hallmarks of WHO classified adult glioma subtypes
Benny Björkblom, Carl Wibom, Maria Eriksson, A Tommy Bergenheim, Rickard L Sjöberg ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1454–1468, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac042
胶质瘤是一种复杂的肿瘤，具有多种基因畸变和不同的代谢过程，导致其侵袭性表型和不良预后。目前，胶质瘤的治疗方法有限，且大多数方法疗效不佳。尽管对胶质瘤发生的认识已经取得了相当大的进展，但推动胶质瘤分化为不同亚型的分子改变仍不清楚。
本文对来自224个肿瘤的胶质瘤组织进行了跨平台的全球代谢组学分析以及临床、遗传和病理分析，并根据WHO分类、IDH突变、1p/19q-缺失、WHO分级2-4和MGMT启动子甲基化对确定的代谢表型进行了评估。结果发现表达2-羟基戊二酸的IDH突变亚型与IDH野生型亚型有明显区别。在突变的IDH途径之外也存在相当大的代谢异质性，关键的代谢物是高表达的甘油磷酸酯、肌醇、单糖和糖醇，以及IDH突变者中低水平的鞘氨醇和溶血甘油磷脂。在IDH突变的亚型中，我们观察到4级胶质瘤中氨基酸，尤其是甘氨酸和2-氨基己二酸的水平较高，而低级别星形细胞瘤和少突胶质瘤中N-乙酰天冬氨酸的水平较高。IDH野生型和突变型的少突胶质细胞瘤和胶质母细胞瘤的特点是高浓度的酰基肉碱，可能是由快速的细胞生长和缺氧所致。我们发现胶质肉瘤和一种尚未被定义为特定实体的少突胶质细胞瘤亚型的5-HIAA水平升高，表明以前没有描述过的5-羟色胺途径与胶质瘤的双态组织有关的作用。
这项研究可为开发无创定向成像技术和靶向治疗提供基础，开发针对关键代谢机制的治疗方法，以改善预后。What can metabolites tell us about gliomas?
Oltea Sampetrean, Hideyuki Saya
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1469–1470,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac128
癌细胞不受控制的增殖需要相应的代谢调整。因此，生物能量代谢失调被认为是恶性肿瘤的一个核心特征。肿瘤代谢有一个细胞自主的核心，但它也受到外在因素的高度影响，反过来也会影响微环境。自主决定因素包括基因畸变和致癌基因成瘾，而环境驱动的影响可以追溯到营养和氧气的可用性以及与非癌细胞和细胞外基质的相互作用。在前瞻性环境中对敏感性和特异性进行仔细评估后，代谢组学数据可能揭示出一个或几个恶性胶质瘤亚型的尚难以捉摸的诊断生物标志物的可能性。此外，癌细胞的代谢已被证明会影响微环境中的一些非恶性细胞。像其他组学方法一样，探索性代谢组学有其固有的局限性。它们不能告知因果关系，需要在机理和前瞻性的临床研究中进行验证。代谢组学为癌症表型提供了新的机制见解，并增强了我们对药物作用的理解。7.IDH突变型弥漫性胶质瘤中PI3K/AKT/mTOR信号通路活性及其临床意义PI3K/AKT/mTOR signaling pathway activity in IDH-mutant diffuse glioma and clinical implications
Esraa Mohamed, Anupam Kumar, Yalan Zhang, Albert S Wang, Katharine Chen ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1471–1481,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac064
IDH突变型弥漫性胶质瘤具有高度异质性，其治疗方法需要改进。PI3K/AKT/mTOR信号激活促使疾病进展，该通路抑制剂对胶质瘤有潜在的治疗作用。然而，PI3K/AKT/mTOR信号通路活性在IDH突变型胶质瘤中尚不清楚，在临床样本中评估其活性的可靠方法也很少。在132例IDH突变弥漫性胶质瘤（91例星形细胞瘤和41例少突胶质细胞瘤，1p/19q-共缺失）的回顾性队列研究中，使用了PI3K/AKT/mTOR通路成员PRAS40、RPS6和4EBP1以及肿瘤特异性抗IDH1 R132H的磷酸化特异性抗体进行定量多重免疫分析，以评估PI3K/AKT/mTOR信号通路活性。研究发现其表达水平与通路内在基因的基因组评估相关，同时采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型评估与预后的关系。结果发现p-PRAS40、p-RPS6和p-4EBP1的肿瘤特异性表达在IDH突变弥漫性胶质瘤中常见，且随着肿瘤级别增高（WHO 2-3级）而增加。基因组分析预测通路活性为21.7%（13/60），而蛋白质组学评估发现活性PI3K/AKT/mTOR信号传导为56.6%（34/60）。男性与女性患者的表达比较提示了性别二态性。特别令人感兴趣的是，当调整临床预后因素时，RPS6的磷酸化水平与PFS密切相关（P<0.005）。在单变量分析中，PRAS40和RPS6的磷酸化水平均与PFS相关。
IDH突变型弥漫性胶质瘤以其异质性和随时间进展的能力而名。因此需要改进治疗方法对患者进行分层治疗。PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长调节通路，是弥漫性胶质瘤恶性进展的机制之一。我们发现PI3K/AKT/mTOR信号通路在低级别肿瘤的一个重要亚群中活性增加，该亚群缺乏可能驱动该通路的基因改变PI3K/AKT/mTOR信号活性与胶质瘤的进展相关，WHO 2级肿瘤与较短的无进展生存期相关。我们的研究强调了IDH突变型胶质瘤信号通路活性的蛋白质组学评估的价值，其作为一种识别相关致癌通路的手段，并可作为发现肿瘤进展的生物学方法。8.USF1/CD90信号在维持胶质母细胞瘤干细胞和肿瘤相关巨噬细胞粘附中的作用USF1/CD90 signaling in maintaining glioblastoma stem cells and tumor-associated macrophages adhesion
Yuanshuai Zhou, Xingjun Meng, Wen He, Xinying Li, Rongchuan Zhao ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1482–1493,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac063
胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）及其与肿瘤相关巨噬细胞的相互作用（TAMs）在胶质母细胞瘤（GBM）的恶性生长和肿瘤复发过程发挥重要作用，但基本机制基本上是未知的。
作者团队在GSCs中测定敲除上游刺激因子1（USF1）后的细胞活力、干性、迁移和侵袭能力。萤光素酶测定和染色质免疫沉淀qPCR明确USF1与CD90的相互作用。免疫组织化学和免疫荧光染色检测USF1和GSC标记物的表达，以及GSC和TAM标志物共定位。此外，使用体内GBM证实了GSC和TAM之间的相互作用模型。
结果显示，USF1促进胶质母细胞瘤的恶性表型及GSCs TAM的物理特性通过诱导CD90表达而相互作用。胶质瘤患者预后不良在患者来源的GSC和胶质母细胞瘤细胞系中USF1表达上调。USF1过表达增加GSC和胶质母细胞瘤细胞系的增殖、侵袭和神经球形成，而敲减USF1会产生相反表型的效果。进一步的机制研究表明，USF1通过直接调节CD90表达促进GSC的表达。重要的是，GSC的CD90作为与巨噬细胞的物理相互作用。此外，USF1/CD90信号轴支持GSC和TAMs粘附和TAMs的免疫抑制特征，进而增强GSCs的干性。此外，CD90的过表达恢复了USF1敲除的GSC及其免疫抑制微环境。
本研究揭示USF1/CD90轴可能是一个潜在的治疗靶点胶质母细胞瘤的治疗。9.胶质母细胞瘤scRNA-seq显示治疗诱导的间充质肿瘤细胞免疫依赖性增加和远端神经干细胞结构变异Glioblastoma scRNA-seq shows treatment-induced, immune-dependent increase in mesenchymal cancer cells and structural variants in distal neural stem cells
Charles P Couturier, Javad Nadaf, Zhaorong Li, Salma Baig, Gabriele Riva ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1494–1508,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac085
胶质母细胞瘤是一种难以治疗的脑恶性肿瘤。其细胞异质性及其在治疗前、治疗中和治疗后的肿瘤微环境的变化仍未解决。本研究中，作者使用单细胞RNA测序来分析新诊断和复发的胶质母细胞瘤以及附近的室管膜下区。发现4种胶质母细胞瘤神经谱系存在于新诊断和复发的胶质母细胞瘤细胞中，早期复发时癌间质谱系、免疫细胞和反应性星形胶质细胞富集。肿瘤谱系围绕循环少突胶质细胞和星形胶质细胞祖细胞进行分级组织，这些祖细胞在转录组学上与室管膜下瘤神经干细胞相似但不同。此外，来自胶质母细胞瘤患者室管膜下瘤的神经干细胞含有胶质母细胞细胞瘤染色体异常。最后，间充质肿瘤细胞和肿瘤微环境反应性星形胶质细胞具有相似的基因特征，这些特征在体内由放疗以髓样依赖的方式诱导。这些数据揭示了胶质母细胞瘤对治疗反应的动态、免疫依赖性，并将远处的神经干细胞确定为可能的起源细胞。10.MYC的瘤内异质性驱动髓母细胞瘤转移和血管生成Intratumoral heterogeneity of MYC drives medulloblastoma metastasis and angiogenesis
Nan Qin, Eunice Paisana, Maike Langini, Daniel Picard, Bastian Malzkorn ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1509–1523,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac068
肿瘤内异质性与转移、对治疗的抵抗和癌症复发密切相关。原癌基因MYC的扩增在单细胞水平上表现出显著的异质性，并与高危髓母细胞瘤的预后较差相关。本研究的目的是确定MYC驱动和非MYC驱动的髓母细胞瘤细胞之间克隆间串扰的相关性。作者使用荧光原位杂交、单细胞转录组学和免疫组化、体外等基因细胞模型、非靶向蛋白质组学、基于质谱的代谢产物定量、HUVECs管形成测定和原位体内实验来研究髓母细胞瘤中的克隆间串扰。发现，MYC驱动的细胞释放乳酸脱氢酶A促进转移、播散和生长，而非MYC驱动细胞分泌DKK3促进肿瘤血管生成。通过乳酸脱氢酶A的药理学和遗传抑制作用靶向分泌组，消除了这两个亚克隆之间支持肿瘤的相互作用，这显著抑制了肿瘤细胞的迁移。本研究揭示了克隆多样性的功能相关性，并强调了在高危髓母细胞瘤中靶向分泌体阻断克隆间通讯和进展的治疗潜力。【翟玉龙】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.脑侵袭标准对脑膜瘤分级和发病率的影响研究
The impact of brain invasion criteria on the incidence and distribution of WHO grade 1, 2, and 3 meningiomas
Alexander D Rebchuk, Bradley M Chaharyn, Armaghan Alam, Celine D Hounjet, Peter A Gooderham ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1524–1532,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac032
脑膜瘤是最常见的原发性神经系统肿瘤，根据其组织学特征可分为WHO 1级（良性）、2级（非典型）和3级（恶性）。目前WHO分级标准已更新多次，不同版本的分级标准均有所不同，其主要改变在于：1993版引入免疫组化标准，2000版纳入基因检测，2007版区分组织学亚型，2016版将脑组织侵袭作为2级脑膜瘤的独立诊断标准之一。脑膜瘤分级不同，其治疗方案也不尽相同。早期分级标准中规定的1级脑膜瘤中可能包含了2/3级脑膜瘤，随着分级标准的更新，2级脑膜瘤占比自5%上升至20%，随着2016年版本酱脑组织侵袭作为独立诊断标准，可能2级脑膜瘤占比将进一步增高。本文其目的在于比较2016版分级标准前后脑膜瘤的分级和各级占比的区别，量化比较2007版和2016版标准的一致性。
本研究在是单中心回顾性研究，纳入了2007年7月至2020年12月之间所有脑膜瘤病例，将2007年7月至2016年5月间病例纳入WHO 2007组，2016年6月至2020年12月间病例纳入WHO 2016组，比较两组队列中各级脑膜瘤占比，并根据WHO 2016版标准对WHO 2007组病例进行重新分级，以确定两个分级版本间的一致性（组内相关系数，ICC）。研究结果表明，共有814例脑膜瘤患者纳入回顾性分析，其中532例（65.4%）纳入WHO 2007组，282例（34.6%）纳入WHO 2016组。两组间脑膜瘤分级占比无统计学差异（p=0.11），具体为WHO 1级为75.0% vs 75.2%，WHO 2级为22.7% vs 24.5%，WHO 3级为2.3% vs 0.4%（WHO 2007组 vs 2016组）。在利用2016版分级标准对2007组病例重新分级中，有21例（3.9%）分级改变，组内相关系数为0.92（95% CI：0.91-0.93）。在有脑组织侵袭的2级脑膜瘤中，75.8%的病例有3个及以上的非典型脑膜瘤组织学特征或有丝分裂指数增高。
综上，研究人员认为2016版将脑组织侵袭作为2级脑膜瘤的独立诊断标准，对于2级脑膜瘤占比影响较小。2007版和2016版具有很高的一致性，可能是随脑膜瘤等级升高，其特有的组织学特征一致体现有关。Prognostic significance of therapy-induced myelosuppression in newly diagnosed glioblastoma
Emilie Le Rhun, Felix Boakye Oppong, Maureen Vanlancker, Roger Stupp, Burt Nabors ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1533–1545,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac070
骨髓抑制是替莫唑胺放化疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤时遇到的主要毒性反应。本文评估了替莫唑胺放化疗期间单独或联合无进展生存（PFS）的中性粒细胞抑制（骨髓减少、血小板减少、贫血、和淋巴细胞减少）的5个临床试验：中心、核心、EORTC 26082、AVAglio和EORTC 26981。采用里程碑性的考克斯模型。对于每个主要关联分析，使用1.7%的显著性水平进行检验。结果表明基线时较低的中性粒细胞计数与更好的PFS（P=0.011）和OS（P<0.001）相关，而这与类固醇摄入量无关。女性的骨髓毒性都比男性多。伴随放化疗期间的淋巴细胞减少与OS相关（P=0.009）：低级别（1-2）淋巴细胞减少可能与高OS相关（HR 0.78，98.3% CI 0.58-1.06），而高级别（3-4）淋巴细胞减少可能与低OS相关（HR 1.08，98.3% CI 0.75–1.54）。在与PFS同步放化疗期间，血液学参数的改变没有相关性。在维持放化疗期间，没有发现任何参数骨髓抑制与PFS或OS之间的显著关联，尽管5%的探索性分析表明，轻度至中度（0.76，95%CI 0.62-0.93）或重度淋巴细胞减少（0.65，95%CI 0.46-0.92）与优越的OS（P=0.013）相关，但与PFS无关。该文报道了基线时较高的中性粒细胞计数与较低的PFS和OS相关，这表明该参数可以在临床试验中作为分层因子，并且促炎症状态可能导致胶质母细胞瘤的致瘤。治疗诱导的淋巴细胞减少与优越的结果之间的相关性表明，在病程中监测淋巴细胞亚群，并将这些变化与结果相关联，可能为未来开发对胶质母细胞瘤患者更有效的免疫治疗提供临床相关的信息。【王焕宇】
NEUROIMAGING
1.术前[11C]蛋氨酸PET指导低级别胶质瘤患者个性化治疗决策
Preoperative [11C]methionine PET to personalize treatment decisions in patients with lower-grade gliomasGaia Ninatti, Martina Sollini, Beatrice Bono, Noemi Gozzi, Daniil Fedorov ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1546–1556, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac040脑磁共振成像（MRI）是低级别胶质瘤（lower-grade gliomas，LGGs）诊断、术前检查和手术计划的首选方式，[11C]蛋氨酸（MET）PET在脑胶质瘤是术前广泛用作MRI的补充，然而，目前还没有明确的证据表明其在LGGs中治疗中的价值。本研究首次全面探讨，氨基酸PET对LGGs的诊断和预后价值，并根据WHO分型及其他预后因素进行分层。
该单中心回顾性研究按照纳入排除标准采纳了2011年7月至2021年1月在机构接受手术切除的新诊断、组织学证实的153例LGGs（WHO 2/3级）患者。所有患者均于术前＜100天行[11C]Met PET/CT并对图像进行定性和通过肿瘤背景比（TBR）进行半定量分析以及MRI（T1、T2加权/FLAIR、DWI等）成像。之后利用IPLAN颅脑软件对所有MET PET扫描阳性并将MET PET肿瘤体积与术前MRI进行匹配，与MR FLAIR序列、T1增强上的术前病灶体积进行比较，并评估术后（术后48小时和2个月）切除的肿瘤体积。手术切除的肿瘤标本进行IDH1/2和1P/19q状态测定，以及Ki-67指数、ATRX状态等。而后遵循2021年CNS WHO建议，应用肿瘤分级和分子标记将LGGs分为IDH-突变型和1P/19q-共缺失的WHO 2级/3级少突胶质细胞瘤，以及IDH-突变型和1P/19q-非共缺失的WHO 2级/3级星形细胞瘤。
研究结果支持常规应用[11C]Met PET，优化新诊断2/3级LGGs的管理，以制定个性化的治疗方案
【刘志强，万大海】
2.11C-蛋氨酸PET在新诊断WHO 2-3级胶质瘤中的作用
The role of 11C-methionine PET in patients with newly diagnosed WHO grade 2 or 3 gliomasNorbert Galldiks, Philipp Lohmann, Karl-Josef LangenNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1557–1558,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac120氨基酸PET是一种行之有效的脑肿瘤诊断方法，并被RANO小组推荐用于神经胶质瘤患者治疗的所有阶段。11C的半衰期短（20分钟），在许多神经肿瘤学中心用18F (半衰期，110分钟) 标记的氨基酸取代11C-MET，但11C-MET仍然是PET的重要诊断方法。
Ninatti等人评估了11C-MET PET在153例新诊断神经胶质瘤患者中的作用，是迄今为止2级或3级神经胶质瘤中最大病例组，证实了11C-MET PET对于术前评估胶质瘤类型和分级具有相当大的价值。①WHO 3级胶质瘤11C-MET摄取高于WHO 2级肿瘤；②87%少突胶质细胞瘤11C-MET摄取显著增加，表现低11C-MET摄取则不考虑少突胶质细胞瘤诊断可能；③IDH 突变星形细胞瘤示踪剂摄取最低，占所有阴性病变的71%，即缺乏11C-MET摄取应怀疑IDH突变胶质瘤；④25%患者在FLAIR高信号区域外出现病理性11C-MET摄取增加；⑤在IDH突变星形细胞瘤患者中，手术切除程度和11C-MET摄取的TBRmax在多变量分析中为独立预后因素。
值得注意的是，111名患者中有42例（27%）显示11C-MET摄取无增加，其中10例（6%）甚至是低摄取。先前使用18F-FET PET的研究表明，低摄取神经胶质瘤可能预后不良，应该更积极治疗。另一项小病例组研究报告了18F-FDOPA（n=16）和11C-MET PET（n=10）也出现低摄取现象。此类病例少见，Ninatti研究中11C-MET低摄取病例数量太少，无法得出一般性结论。应进一步评估11C-MET PET低摄取性在胶质瘤患者中预测不良结果的临床价值。另外，虽然11C-MET PET可以优化新诊断的WHO 2级或 3级胶质瘤患者管理，但这些结果应在更广泛可用的氨基酸示踪剂中重现，如18F-FET、18F-FDOPA或合成氨基酸类似物18F-氟氯芬氟氯丁二烯。
【杜铭，万大海】
3.3D增强MRI检测脑转移瘤的深度学习模型的建立和验证：一项多中心、多读者评估研究
Development and validation of a deep-learning model for detecting brain metastases on 3D post-contrast MRI: a multi-center multi-reader evaluation studyShaohan Yin, Xiao Luo, Yadi Yang, Ying Shao, Lidi Ma ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1559–1570,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac025随着肿瘤BM（脑转移）发病率的增高，早期和准确地检测BM的数量、大小和位置对于临床决策起着至关重要的作用。本文回顾性招募了573名新诊断的BM患者和377名无BM的患者，利用3D增强T1加权MR图像数据建立了一个BMD（脑转移检测）系统。基于病变的检测灵敏度和每个患者的假阳性（FP）数量，对来自四个不同机构的数据组，在是否有BMD帮助的情况下评估了来自三家医院的三名实习生和三名经验丰富的放射科医生的检测灵敏度和读片时间。本文通过多中心评估，结果表明该系统可供不同经验水平的放射科医生使用，BMD系统读片能够实现准确的BM检测，提高放射科医生的检测灵敏度，缩短阅片时间。
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.小儿脑肿瘤质子放疗后症状性脑干损伤的风险和剂量改变的量化
Quantifying the risk and dosimetric variables of symptomatic brainstem injury after proton beam radiation in pediatric brain tumors
Rituraj Upadhyay, Kaiping Liao, David R Grosshans, Susan L McGovern, Mary Frances McAleer ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1571–1581,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac044
放射治疗 （RT） 后的脑干毒性是一种破坏性的并发症，也是质子放射 （PBT） 治疗中应特别关注的问题。我们研究了PBT治疗小儿脑肿瘤脑干损伤的发生率和临床相关性。我们纳入了所有2007-2019年在我们机构接受PBT治疗的21岁以下脑瘤患者，脑干Dmean>30 Gy和/或Dmax>50.4 Gy。症状性脑干损伤（SBI）定义为任何新的或进行性颅神经病变、共济失调和/或运动无力，并伴有脑干内相应的影像学异常。共595例患者，468例（髓母细胞瘤=200，胶质瘤=114，室管膜瘤=87，ATRT=43）符合纳入标准。接受放疗的中位年龄为6.3岁，处方放疗中位剂量为54Gy。15例患者（3.2%）发生SBI，中位时间为RT后4个月。2、3、4、5级脑干损伤分别为7例、5例、1例、2例。51例（10.9%）患者出现无症状的影像学改变。年龄≤3岁、女性、ATRT组织学患者、接受高剂量化疗联合干细胞挽救的患者以及未接受颅脊髓放疗的患者的SBI显著增高。SBI患者的V50-52明显增高。2014年，我院开始采用严格的脑干剂量约束（Dmax≤57 Gy，Dmean≤52.4 Gy，V54≤10%）。SBI有下降趋势，从4.4%（2007-2013年）下降到1.5%（2014-2019年）（P=0.089），但不影响生存率。研究结果表明，PBT后SBI对小儿脑肿瘤的风险较低，与光子治疗相当。采用严格的脑干剂量限制后，风险降低。No question: Proton therapy is safe
Daniel J Indelicato
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1582–1583,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac121
基于放射生物学实验和临床报告，关于剂量沉积的空间准确性和质子的生物学影响提出合理的问题，这些都是儿科脑瘤专家之间激烈争论的话题。因此，作者怀疑许多读者会转向Upadhyay等人的论文，以寻求关于“质子治疗是否比光子治疗具有更高的脑干放射性坏死风险?”的答案，但他们必失望而去。来自MD安德森癌症中心（MDACC）的研究人员的文章没有讨论这个话题，他们提出更准确的问题 “当相似的患者接受相同剂量的脑干辐射时，接受质子治疗的患者出现症状性脑干毒性的风险是否更高? ”没有研究去解决此问题，Upadhyay等人也不例外。这些都是困难的调查，其核心是使用罕见技术检查罕见诊断患者的罕见事件。
一项比较两种辐射方式的结论性研究将需要数百名患者，包括在同一时期接受质子治疗的患者和接受光子治疗的患者，他们的临床特征相似，因此基线风险也相似。这项研究需要与现代治疗计划一起进行，以评估对脑干的辐射剂量，而不是仅仅依赖于名义上处方剂量的分析。理想情况下，质子辐射治疗计划将使用更新的软件，包括线性能量转移（LET）或可变rbe加权剂量。患者将接受类似的随访监测，包括持续时间和严格程度，使用统一和有效的标准确定事件并进行分级。但在缺乏理想研究的情况下，我们得到的数据只能间接地解决这个问题。作者table 5中的数据，虽然提供了关于辐射相关脑干损伤的近期文献的简明概述，但从不同角度反映了所有这些缺点。
最后，在儿童放射治疗中，仔细的分析和结果数据的发表仍然不被重视。辐射相关脑干损伤的主题是该领域如何迅速适应以提高安全性的一个范例。3.CD19/CD28ζ CAR-T 细胞治疗儿童和青年B细胞恶性肿瘤患者的神经毒性Neurotoxicity following CD19/CD28ζ CAR T-cells in children and young adults with B-cell malignancies
Haneen Shalabi, Staci Martin, Bonnie Yates, Pamela L Wolters, Claire Kaplan ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1584–1597,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac034
CD19 CAR-T细胞治疗具有神经毒性；然而，儿童，青少年和年轻人（CAYA）的B细胞恶性肿瘤患者接受CD19/CD28ζ CAR-T细胞治疗的相关神经毒性报道非常有限。
作者通过分析CD19/CD28ζ CAR-T细胞治疗CAYA患者的I期临床研究（NCT01593696）的相关神经毒性数据。对患者的每日住院监测数据，护理人员评估的神经症状检查表（NSC），探索性神经认知评估表，临床影像数据，脑脊液分析和细胞因子分析，其结果与细胞因子释放综合征（CRS）和输注后治疗反应相关。包含活动性中枢神经系统白血病患者。发现在52例患者中，13例为活动性中枢神经系统白血病患者。11/52（21.2%）患者出现神经毒性，其中CRS发生率为29.7%（11/37）。神经毒性与CRS的存在和严重程度相关。具有神经毒性的患者血清IL-6、IFNγ和IL-15水平较高。此外，大多数存在CRS的中枢神经系统白血病患者疾病得到有效治疗。尽管受患者人数较少的限制，但大多数患者的中枢神经认知测试显示出稳定至改善的神经认知测试分数。NSC使护理人员明确患者的状态。
这是首次在CAYA中使用CD19/CD28ζ CAR- T细胞进行神经毒性的系统分析，包括那些活动性中枢神经系统白血病患者。该研究表明神经毒性特征是可接受的且可逆的，有证据表明CAR- T细胞治疗抗白血病免疫应答和CNS转运的作用。此外，神经认知测试虽然是探索性的，但为未来的研究提供了一个将系统评价应用于神经毒性评估的机会，需要在将来的研究中进行验证。4.弥漫性内生性桥脑胶质瘤的体积终点:国际DIPG/DMG注册研究中横断面测量和结果相关性的比较Volumetric endpoints in diffuse intrinsic pontine glioma: comparison to cross-sectional measures and outcome correlations in the International DIPG/DMG Registry
Margot A Lazow, Martijn T Nievelstein, Adam Lane, Pratiti Bandopadhayhay, Mariko DeWire-Schottmiller ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1598–1608,https://doi.org/10.1093/neuonc/noac037
肿瘤横断面测量是传统的临床试验终点。然而，体积测量可以更好地评估肿瘤生长。我们确定了相关性，并比较了横断面和体积测量的疾病进展（PD）在DIPG患者中的预后影响。
从国际DIPG注册研究中提取影像和临床资料。采用mint Lesion™软件进行手动勾画，测量肿瘤体积和数据截面测定（CP）。采用线性回归分析CP与PD体积（分段和椭圆体模型）阈值的相关性。界标分析确定了放疗（RT）后1个月、3个月、5个月、7个月和9个月时，根据CP和体积测量结果，PD和非PD患者之间的生存差异（log-rank）。通过Cox回归计算这些时间点后的生存风险比（HR）。结果显示，46例患者共312张MRI图像纳入分析。与之前最小测量值相比，CP增加25%而不是40%（球形模型外推）（PD）与分段体积增加30%（R2=0.710）相关。CP判定的PD能够预测放疗后1个月的生存率（HR=2.77），但不能预测其他时间点的生存率。分段体积（40%）判定的PD可预测所有成像时间点的生存（HR=2.57、2.62、3.35、2.71、16.29），30%阈值判定的PD可预测1、3、5、9个月的生存（HR=2.57、2.62、4.65、5.54）。与椭圆体体积相比，分段体积显示出更好的生存相关性。
在大多数时间节点，PD的分段体积评估与生存率的相关性优于CP或椭圆体体积。在DIPG中，半自动肿瘤体积测定可能是更准确且与预后相关的疾病负担指标。【刘竞辉】
