撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

神经元兴奋性的变化与大脑中的许多过程有关，包括学习和衰老等过程。20年前，科学家们发明了光遗传学来操纵神经元活动，通过改造神经元表达光敏离子通道，当这些经过改造的神经元暴露在光线下时，通过离子流动的变化抑制或增强神经元的活动。该方法使研究人员能够发现特定神经元的功能，以及它们如何与其他神经元通信以形成电路。该方法可以得到实时快速的神经元响应，但这意味着必须不断地用光去照亮神经元。因此，如何使其能够产生更持久的兴奋性变化，而不是短暂的激活或抑制活动是科学家们关注的一个重点。

神经元的内在兴奋性由两种膜特性决定：膜传导率和电容。电、光遗传学和药理学操作可以通过离子通道的操作短暂改变膜特性。与瞬时的变化相比，自然发生的神经元发育和髓鞘形成过程表明，调节膜电容是在大脑发育、学习和衰老过程中操纵神经元内在兴奋性的另一种有效方式。传统的光遗传学刺激离子通道，可实现毫秒级靶向性的全光兴奋和抑制神经元的功能，已经成为在完整的生物系统中快速操纵膜离子电导率的有力工具。然而，目前还没有类似的方法来精确控制细胞膜电容，以实现神经元兴奋性的长期调节。

北京时间2022年12月7日，布罗德研究所的Xiao Wang和哈佛大学的Jia Liu团队在Science Advances发表题为“Optogenetic polymerization and assembly of electrically functional polymers for modulation of single-neuron excitability”的研究论文，揭示了光可持久性控制神经元兴奋性的神经机制。

为了产生更持久的兴奋性变化，研究人员专注于改变细胞膜的电容，这是细胞膜导电能力的关键决定因素。当细胞膜的电容增加时，神经元变得不那么容易兴奋——也就是说，不太可能对来自其他细胞的输入做出反应而产生动作电位。当电容降低时，神经元变得更容易兴奋。

研究人员使用一种经过基因工程改造的光敏蛋白miniSOG，这种蛋白可以催化聚合物的形成。研究人员利用在实验室培养皿中培养的神经元，改造细胞，使其表达miniSOG光敏蛋白。当被蓝色波长的光激活时，miniSOG会产生称为活性氧的高活性分子。与此同时，研究人员将细胞暴露在导电聚合物(称为PANI)或绝缘聚合物(称为PDAB)的构建块中。在几分钟的光照下，活性氧刺激这些构建块组装成PDAB或PANI。使用全细胞膜片钳技术，研究人员发现，具有导电PANI聚合物的神经元变得不那么兴奋，而具有绝缘PDAB聚合物的神经元变得更兴奋。他们还发现，长时间的光照会产生更大的兴奋性变化。

光遗传聚合的优势是对聚合反应的精确时间控制，这允许可预测的膜性能的逐步微调。研究人员表明，兴奋性的变化持续了三天，这是实验室培养皿中神经元保持存活的时间。他们现在正致力于改进这项技术，使其能够用于脑组织切片，更进一步应用在动物的大脑中，如老鼠或秀丽隐杆线虫。研究人员表示，动物研究有助于阐明神经元兴奋性的变化是如何影响多发性硬化症和阿尔茨海默病等疾病的。如果知道某个神经元群体在某种特定疾病中具有较高或较低的兴奋性，那么就可以通过将这些只在该神经元类型中表达的光敏蛋白之一转导给小鼠来调节该神经元群体，然后看看这是否对行为产生预期的影响，在不久的将来，更多地将其作为研究这些疾病的模型。

图1 细胞中电功能材料的光致聚合和组装

图2 单神经元兴奋性的逐步调节

在本研究中，麻省理工学院和哈佛大学的研究人员设计出一种方法来实现神经元活动的长期调控。他们的新方法利用光照来改变神经元膜的电容，从而改变神经元的兴奋性。

值得注意的是，与通过操纵离子通道传导率实现的神经元活动的瞬时调节不同，基于材料的膜电容操纵可以在与大脑发育、学习和衰老相关的时间尺度上以长期稳定的方式调节神经元电生理学。

未来这种调控可以实现双向神经调控，以控制大脑活动，例如在更长的时间尺度上精确调节皮层微电路内的内在兴奋-抑制平衡。此外，它可能最终提供电疗刺激选项，通过恢复细胞兴奋性和动作电位传播，以长期稳定的方式改善神经变性和髓鞘形成退行性疾病。

最后，该研究介绍的生物相容性功能聚合物合成的进展证明了原位纳米材料合成和组装作为一种新兴的合成生物学技术在生物系统与合成材料连接方面的潜在实用性，有可能促进新一代合成生物学技术的飞速发展。