美国纽约医学院威彻斯特医学中心的Tolga Sursal等通过遗传学、表观遗传学和转录组学的研究对MB特征、治疗和预后进行阐述；结果发表在2022年5月的《Anticancer Research》杂志。

——摘自文章章节

髓母细胞瘤（MB）是儿童后颅窝常见的恶性肿瘤。近年来，遗传学、表观遗传学和转录组学将MB分为三个亚型：WNT、SHH和非WNT/非SHH亚型；各亚型患者特征、预后和分子特征有明显差异。美国纽约医学院威彻斯特医学中心的Tolga Sursal等通过遗传学、表观遗传学和转录组学的研究对MB特征、治疗和预后进行阐述；结果发表在2022年5月的《Anticancer Research》杂志。

一、MB的三个亚型

1、WNT亚型

在所有MB中，WNT亚型MB患者总体预后最好。WNT亚型中，有一种风险低的类型，患者年龄＜16岁，含6号染色体单体，存活率＞90%，通常不转移。其它WNT亚型成年患者居多、有转移风险和大细胞或间变性（LCA）组织学特征。

WNT亚型MB与核β-catenin积累、CTNNB1突变和6号染色体单体有关。此外，在12.7%MB中发现ALK改变，至少57%ALK阳性肿瘤属于WNT亚型MB。其它突变，包括DDX3X（36%）、CSNK2B（14%）、EPHA7（8%）、和SMARCA4（19%）、ARID1A（8%）、ARID2（8%）、TP53（14%）、KMT2D（14%）、PIK3CA（11%）、BAI3（8%）、SYNCRIP（8%）和ATM（6%）。APC基因突变与Turcot综合征相关，见于8%WNT亚型肿瘤。

2、SHH亚型

SHH亚型MB来源于小脑颗粒神经元前体（GNPs）。在正常脑发育过程中，GNPs在SHH通路的调控下由外生发层迁移至内颗粒层。SHH激活的MB呈双峰型年龄分布，最常见于婴儿和成人，儿童病情较轻；男女比例为1.5:1。

约一半SHH亚型的MB为结节型或纤维增生型，这在其它遗传亚型中很少见；在SHH亚型MB中，也观察到经典和LCA亚型。mRNA表达谱分析确定SHH基团的存在，SHH是国际公认的MB四个主要分子基因之一。与SHH亚型MB相关的多个突变，包括PTCH1、SUFU、SMO和GLI。与SHH相关的高水平扩增位点，包括MYCL、GLI2、PPM1D、YAP1和MDM4。

在SHH亚型MB中，MYCN常过表达；在颗粒细胞前体细胞和肿瘤中，GLI转录因子均可直接上调MYCN的表达。在肿瘤性和非肿瘤性小脑前体细胞中，YAP1是SHH信号通路的一个重要效应分子。此外，PTEN和PTCH1位点的纯合缺失仅在SHH肿瘤中出现，而在MB的其他分子群中未见。

与SHH亚型MB相关的遗传综合征是Gorlin综合征，也称为痣状基底细胞癌综合征。它与皮肤的多发性基底细胞癌（BCC）、牙源性颌骨角化细胞、MB和其它发育异常有关。痣状基底细胞癌综合征是由PTCH1杂合生殖系突变引起。

SHH/TP53 mt MB通常与大细胞或间变性形态和染色体17p的丢失有关。这些肿瘤也显示GLI2、MYCN或SHH的扩增，而PTCH1、SUFU和SMO的突变通常不存在。SHH/ TP53 mtMB可能与负调控因子PTCH1或SUFU突变有关，也可能与SMO突变或GLI2扩增有关。

3、非WNT/非SHH亚型

与非WNT/非SHH亚型MB相关的分子模式，不限于MYC扩增、MYCN扩增、GFI1B激活、KBTBD4突变、GFI1重排、OTX2扩增、PRDM6增强子、KDM6A突变、LCA组织学、10号染色体丢失、17q等位染色体、SNCAIP复制和CDK6扩增。通过提取分子数据，重新采样并分析，将非WNT/非SHH亚型MB分为8种亚型。

二、MB的标准治疗和预后

MB的标准治疗，包括最大限度手术切除和手术切除后化疗以及≥3岁患者进行脑脊髓放疗。经治疗，MB患者预后较好；对于非转移性、非婴儿患者MB全切除后预计5年总生存率为80%；转移性、儿童患者MB次全切除后的5年总生存率为60%。

临床结果在很大程度上取决于患者年龄、肿瘤组织病理学以及遗传学特征。标准风险分层包括患者＞3岁、全切除和无转移性；5年总生存率为70-85%。高危患者通常小于3岁、次全切除和诊断时已发生转移；5年总生存率＜70%。

三、MB的治疗干预

MB的发病机制涉及许多信号通路的异常调控。目前认为，针对多种信号通路是MB的治疗方向。与SHH亚型MB年轻患者相比，SHH亚型MB成年患者往往全基因组单核苷酸变异（SNV）更高。80%成人SHH亚型MB患者的PTCH1或SMO发生改变。突变发生在SHH通路上游，成人SHH亚型MB患者是分子谱的靶向治疗的候选者，例如SMO抑制剂，在临床试验中已经显示出良好的效果。

临床前研究指出，靶向治疗SHH亚型MB主要采用BET抑制剂、G2/M调控因子（AURK和PLK）和cMET抑制剂的表观遗传学治疗。此外，开发干细胞治疗以及免疫调节疗法。WNT亚型和SHH亚型激活的MB正在使用Ribociclib和MEK抑制剂曲美替尼治疗试验。此外，一项儿童脑肿瘤联盟I/II期试验（NCT03904862）评估酪蛋白激酶II（CK2）的小分子抑制剂（CX-4945 silmitasertib钠），对骨骼未成熟（I期）或成熟（II期）的复发/难治MB患者的作用。另一项试验（NCT03734913）探讨SMO蛋白抑制剂ZSP1602治疗成年MB患者的疗效。

有关其它几种抑制剂也在临床试验中，包括AflactST1901（WP1066）抑制STAT3（NCT04334863）；Selpercatinib（LOXO-292）抑制RET（CT04320888）；Tipifarnib（R-115777）抑制HRAS（NCT04284774）；Ivosidenib（AG-120）抑制IDH1（NCT04195555）；Palbociclib（PD-0332991）抑制Rb（NCT03526250）；Erdafitinib（JNJ-42756493）抑制FGFR（NCT03210714）；Larotrectinib（LOXO-101）、ARRY-470抑制NTRK融合蛋白基因（NCT03213704）；Ensartinib（X-396）抑制ALK/ROS1（NCT03213652）；Olaparib（AZD-2281，MK-7339，KU0059436）抑制PARP（NCT03233204）；Volitinib（HMPL 504，AZD-6094）抑制MET（NCT03598244）。

在PI3K/AKT/mTOR信号通路及相关治疗干预试验中，已发现MB的PI3K/AKT/mTOR通路失调。联合顺铂抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性可能刺激FBW7表达、SOX9蛋白降解和凋亡，对复发或耐药性MB治疗有效。在临床试验中，也有将mTOR抑制剂用于治疗复发或难治性MB。雷帕霉素类药物，如西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司治疗的I期或II期临床试验也在开展。Samotolisib是一种PI3K/mTOR双抑制剂，也进入治疗复发或难治性MB的II期临床试验。此外，一种抑制PI3K和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的双抑制剂Fimepinostat已用于治疗复发性MB的I期临床试验。

该研究结果表明，MB的分子分型进一步定义具有特定基因改变的MB亚型，可用于疾病诊断和预测预后，有利于改善对MB的疗效。随着针对MB各亚型异常通路的药物研发，MB患者的预后有望得以好转。