背景:

手术是治疗大型前庭神经鞘瘤(VS)的首选方法。在单次立体定向放射手术(SRS)后，选定的Koos IV VS描述了良好的肿瘤控制和脑神经结果，但从未对老年患者的结果进行专门研究。本研究的目的是报告≥65岁Koos IV VS患者单次SRS后的临床和放射影像学结果。

前庭神经鞘瘤(VS)是桥小脑角最常见的肿瘤。立体定向放射外科(SRS)通常是小体积到中体积肿瘤治疗的首选，而显微手术切除通常是由于肿块占位效应而出现症状的较大VS的主要治疗方法（Stereotactic   radiosurgery (SRS) is typically preferred for small- to mediumvolume tumors, while microsurgical resection is usually the   primary treatment for larger VS presenting with symptoms   due to mass efect）。在肿瘤较大且有禁忌证或拒绝切除术的患者中，尚不清楚SRS治疗的作用。已发表的 SRS治疗Koos IV级VS的数据报告结果大多局限于单中心系列。最近，一项多中心回顾性队列研究报告，在选定的Koos IV 级VS患者中，肿瘤控制良好，颅神经功能支持SRS作为手术的替代方案。全世界的人口都在老龄化，60岁以上的人口数量预计将在2015年至2050年间翻一番。高龄与医学合并症相关，可能会增加并发症的风险。虽然显微外科手术切除术是Koos IV 级VS的金标准，但它与较长的住院时间、住院并发症死亡率以及老年人面神经功能保存较差相关。其他一些研究报告，与年轻患者相比，结果没有差异。部分切除术通常联合SRS治疗，通常是降低该人群风险的首选方法。然而，联合切除术和SRS治疗需要对老年患者进行2次手术，并且这种方法的整体医疗费用高于单一方式治疗。初始主要的SRS是一种围手术期致死致残率相对较低的技术，可能是这组患者的一种有趣的治疗选择。然而，考虑到与年龄相关的合并症，老年患者发生SRS不良反应的风险可能较大。放射副反应已被证明与糖尿病和/或高血压有关，这些合并症常见于老年患者。因此，考虑到显微外科手术切除的挑战、尽量减少联合手术方法的渴望以及与年龄相关的合并症相关的辐射风险增加的可能性，老年Koos IV级 VS患者群体值得进一步研究。据我们所知，在这一具有挑战性的患者群体中，Koos IV级VS中SRS治疗的结果尚未在文献中得到全面研究。这项回顾性、多中心研究的目的是报告≥65岁的Koss IV级VS患者接受单次SRS治疗后的详细结果。

方法:

这项多中心回顾性研究纳入年龄≥65岁、接受单次SRS治疗Koos IV 级VS的患者，并进行了至少12个月的随访。有危及生命或丧失行动能力症状的患者被排除在外。末次随访观察肿瘤控制率、听力、三叉神经及面神经功能。

本研究纳入了≥65岁的IV级患者和10个中心通过国际放射外科研究基金会(IRRF)参与了这项研究。每个中心都获得伦理审查委员会的批准，可以进行这项研究，并可以共享未识别的患者数据库。

研究纳入标准为(1)主要接受单次SRS治疗的Koos IV级VS，(2)至少12个月的临床和放射影像学随访，(3)SRS治疗时年龄≥65岁。排除标准为:(1)有神经纤维瘤病史;(2)有危及生命的症状(即急性脑积水)或失能性症状(衰弱性共济失调、难治性三叉神经痛、失能性头痛)。SRS治疗后，患者通常在前2年每6 - 12个月进行一次评估，之后根据当地机构的政策每年进行一次评估。收集的临床资料包括患者SRS年龄、前庭-耳蜗、三叉神经和面神经功能。面部功能按照HouseBrackmann分级进行评估，听力功能按照Gardner-Robertson (GR)听力量表进行评估。收集的SRS参数包括处方剂量和等剂量线、等中心点数、处方剂量、最大治疗剂量和耳蜗最大剂量。收集的随访数据包括肿瘤控制、听力、面神经和三叉神经结果;发生SRS治疗后脑积水;患者总体生存率;以及SRS治疗后的挽救性治疗。放射副反应(AREs)定义为MRI上SRS治疗后T2高信号、任何SRS治疗后囊肿发展和放射性坏死。如果肿瘤内囊变导致肿瘤扩大>20%，或患者因临床恶化需要进一步干预,则认为是ARE。肿瘤进展定义为在最后一次随访时，肿瘤体积比基线增加20%。

早期VS扩大定义为治疗后36个月内VS体积的增加。如果早期VS扩大导致手术切除或重复SRS治疗，则认为是局部失效，并将最后记录的容积与基线进行比较。VS稳定定义为肿瘤体积较基线体积的变化在20%以内。VS退缩定义为在最后一次放射影像学随访时肿瘤体积减少>基线体积的20%。

使用每个中心可用的伽玛刀技术进行单次SRS治疗。采用立体定向、高分辨率脑MRI和/或头部CT进行定位。剂量计划由当地多学科团队制定，以向靶肿瘤提供有效的辐射剂量。中位处方剂量为12.0 Gy (IQR 1.4)，中位等剂量线为50.0% (IQR 0;表1)。

结果:

150例患者(中位年龄71.0 (IQR 9.0)岁，中位肿瘤体积8.3 cc (IQR 4.4))纳入研究。处方剂量中位数为12.0 Gy (IQR 1.4)。5年和10年局部肿瘤控制率分别为96.0%和86.2%。6.7%的患者出现早期肿瘤肿胀，40%的患者出现症状。在SRS治疗之前，有16.1%的人有有效听力，在最后一次随访46.5个月时，有7.4%的患者有有效听力(IQR 55.8)。5年和10年的精算有效听力保存率分别为69.3%和50.9%。5年和10年面神经功能保存率或改善率分别为98.7%和91.0%。最后随访，14.0%的患者三叉神经功能改善，80.7%的患者三叉神经功能稳定，5.3%的患者三叉神经功能恶化。12.7%为放射副反应（ARE）。8.0%的患者出现新的脑积水。

讨论：

单次SRS似乎是部分≥65岁的Koos IV级VS患者的安全有效的首要治疗选择。在150例患者中位随访3.5年，肿瘤控制率为94.6%。5年和10年的无进展生存率分别为96.0% (CI 95%: 92.1-100)和86.2% (CI 95%: 75.0-99.1)。这些结果与先前发表的研究报告的大VS控制率从88%到97.9%相符。在我们的研究中，≥65岁的Koos IV级VS患者单次SRS治疗的肿瘤控制率与年轻患者的相似。年龄对VS肿瘤控制的影响在文献中有所不同，包括对Koos IV级VS在内的大多数研究均未显示年龄较大对VS肿瘤控制的影响。Hasegawa等人发现Koos IV级组48岁以上患者的再手术率偏低。

在我们的研究中，10例(6.7%)接受SRS治疗的患者在36个月内出现早期VS肿胀，其中2例需要接受肿瘤切除术，1例再次SRS治疗。从SRS到肿瘤早期肿胀的中位时间为10.5个月(IQR为22.8)。这种延迟可能被高估，因为60%的患者是无症状的，在前2年每6 - 12个月随访一次，之后每年随访一次。文献中很好地描述了早期VS肿胀，通常随后肿瘤消退或稳定，我们60%的患者都是如此。然而，在Koos IV级VS患者中，SRS治疗后肿瘤肿胀可能导致严重的脑干受压迫和/或脑积水，需要切除肿瘤(2例)或植入VPS(3例)。因此，在SRS治疗前应与患者讨论早期VS肿胀需要行肿瘤切除术或植入VPS的风险。

据报道，早期VS肿胀的发生率为6%至74%，年龄小于45岁的患者中有10.9%。我们的6.7%的比率在较低的文献报道的比率范围内。这可以通过定义肿瘤进展的不同方法(体积或最大直径测量)来解释。尽管如此，如此低的发生率有利于SRS治疗的安全性，即使对这组大肿瘤也是如此。

对于大的VS患者，SRS治疗后有效听力保留率从0到82%不等。据报道，年龄的增加与 SRS治疗VS后听力保存率较低有关。Watanabe等对207例VS患者接受了SRS治疗，报告称年轻患者的听力效果较好。在本研究中，在SRS治疗之前，有16.1%(24/149)的有效听力被定义为Gardner - Robertson 1和2级。5年和10年的有效听力保存精算率分别为69.3%和50.9%，与报道的45岁以下患者的听力保存率相似。在本研究中，与先前发表的报道相反，耳蜗剂量超过4Gy与有效听力恶化无关。分析中纳入的患者数量较少，必须谨慎解释这些结果。

在这项研究中，3.3%的患者面部功能恶化。5年和10年面神经功能稳定或改善率分别为98.7%和91.0%，与45岁以下患者的面神经保存率相当。据报道，13 Gy的边缘剂量与SRS治疗后面神经功能障碍的风险增加有关，这在大多数系列研究中得到证实，但在当前的研究系列中没有得到证实。这可能是受在这些较大的VS.研究系列中所使用的狭窄处方剂量的限制，该研究系列评估了老年患者与年轻患者相比的面神经的结果，结果相互矛盾，并与肿瘤切除的程度有关。

据报道，0 - 15% 接受SRS治疗的大VS患者出现新的或家族的三叉神经病变，且与年龄增长无关。在本研究中，24.7%的患者在SRS治疗前存在三叉神经病变。末次随访，三叉神经功能改善率14.0%，稳定率80.7%，恶化加重率5.3%。在文献中没有年龄对三叉神经结果的特定影响报道。

以往的放射外科治疗大VS研究系列报道的SRS后脑积水发生率在1 - 20%之间。在目前的研究中，8%(12/150)的患者发生了SRS治疗后脑积水，所有患者都需要植入VPS。虽然这一比率与文献中报道的相似，但与之前专注于年轻患者结局的亚分析相比，这一比率翻了一番(4%)。在59例接受SRS治疗的大VS患者中，Bailo等报道年龄增加与SRS治疗后脑积水有关，而Kawashima等注意到年龄>40岁对SRS治疗后脑积水的风险没有影响。

在目前的分析中，既没有与辐射相关的恶性肿瘤，也没有与SRS或VS相关的死亡率。短期随访限制了这一结论，但证实了其他报道中良性病理患者辐射诱发恶性肿瘤的低风险。在我们的系列中，尽管所有病变都被分类为Koos IV级，但肿瘤体积仍有显著差异。虽然肿瘤体积被报道为预后不良的预测因子，但在我们的系列中，肿瘤体积与肿瘤进展、有效听力、新发脑积水、面瘫和三叉神经结局无关，这与以往的文献报道相符。然而，在单因素分析中，放射副反应与肿瘤体积相关(HR: 1.1 (1-1.2)， p=0.036)。

这项研究有几个局限性。由于回顾性设计，可能存在患者选择偏倚。这些图像没有集中审查，以确定KOOS分级、体积测量和分级定义的准确性。中位随访约3.5年，对于这种良性病理来说是相对较短的。我们没有收集GK型号和适形性指数，因此我们无法评估这些参数对结果的影响。有些因素没有被可靠的捕捉到，如SRS对耳鸣的影响和步态干扰，因此无法进行分析。Van Abel等人的研究表明，在所有Koos IV 级VS手术切除后，老年患者比年轻患者表现出有更长时间的术后失衡。该系列患者术前发生率为34.0%;在未来的研究中对这一结果的评价将是相关的。由于事件数量较少，无法进行多变量分析以捕获与肿瘤进展、有效听力保留以及面部和前庭耳蜗神经结局相关的危险因素。根据研究设计，尚不能充分评估糖尿病和高血压等并存疾病对放射副反应应的影响。

研究的重要性:对于出现危及生命或丧失行动能力症状的Koos IV级 VS，切除是主要治疗方法。然而，越来越多的证据表明，对于不能或不愿意接受切除术的患者，SRS可以作为手术的替代方案。目前的研究报告了≥65岁的Koos IV级 VS患者接受SRS治疗后的低发病率和良好的肿瘤控制。

结论:

对于≥65岁的Koos IV级 VS患者，SRS治疗是安全的手术替代方案。有必要进一步随访。

对于≥65岁的Koos IV VS患者，单次SRS与良好的肿瘤控制率、听力保存率以及面部和三叉神经结果相关。对于特定的Koos IV级VS老年患者，单次分割SRS可能是手术的合理选择。