撰稿 | AiBrain 内容团队

排版 | AiBrain 编辑团队

虽然改变生活方式可以提高老年人的健康水平，但仅靠改变生活方式还不足以预防各种老年疾病。

想象一下，也许会有一种药物可以帮你防止年龄增长所致的衰老，还能帮你保持健康？科学家正在努力研发具有这些功效的药物，而雷帕霉素作为一种细胞生长抑制剂和免疫抑制剂，是目前最具前景的抗衰老药物，通常在癌症治疗和器官移植后使用；有许多研究表明，对于神经退行性疾病患者，雷帕霉素还能够改善认知能力下降。

然而，雷帕霉素一般需要终身服用，才能达到预期的抗衰老效果，但面对长期服用雷帕霉素产生的副作用，想要用它来抗衰老的人们不得不望而止步。

在这样的背景下，科学家们希望了解雷帕霉素的短期用药在避免副作用的同时，是否具有与长期用药相同的抗衰老效果。近日，德国科隆马克斯·普朗克衰老生物学研究所的Linda Partridge团队在该领域取得了重大突破，发现早年短期服用雷帕霉素可以使肠道中的细胞自噬水平持续上升，从而带来长效的抗衰老作用，相关结果发表于《Nature Aging》杂志。

延年益寿

在果蝇生命后期（生命的第30天或第45天）喂食雷帕霉素可以延长果蝇的寿命，这一结果符合早期小鼠研究的结果（仅在雌性果蝇中出现）。而在在果蝇生命的第60天（相当于高龄阶段）给予雷帕霉素时，仅五分之一的果蝇得以存活，表明雷帕霉素并没有使果蝇的寿命延长。也就是说，雷帕霉素用药开始的时间越晚，寿命延长的时间也就越短。

有趣的是，与从果蝇生命的第30天开始饲喂雷帕霉素相比，从生命早期（1-30天）开始给药并维持终生给药效果效果更好。研究人员还发现，如果在果蝇生命早期开始饲喂雷帕霉素，即使在给药30天后停药，其延长寿命的效果也能够得以维持。

也就是说，如果从生命早期就开始使用雷帕霉素，则不需要终生用药。研究人员称这种效应称为“雷帕霉素记忆”。并且，只有在成年期的前15天开始服用雷帕霉素，其延年益寿的效果才能与长期用药完全相同。

此外，相比于终生服药，在生命第15天至30天开始用药的寿命延长效果稍差一些。

雷帕霉素为何能延长寿命呢？科学家们认为这可能是由于短期服用雷帕霉素后引起的肠道干细胞（ISC）减少所致。ISC会主动分裂随雌性果蝇年龄增长而增加的细胞，虽然这些细胞有助于修复肠道损伤，但也与晚期肠道的发育异常相关。

改善肠道健康

短期或长期给药的老年果蝇具有更加健康的肠道状况，而且很少出现肠道发育不良，由此可以改善肠道屏障功能，提高肠道粘膜的完整性。

“这些结果表明，早年短期服用雷帕霉素可以对肠道产生长期的保护作用”。

与对寿命的“记忆”效应不同，雷帕霉素似乎只能暂时抑制TORC1。目前已知的是，自噬水平的提高可能介导寿命的延长；而细胞自噬正是TORC1下游效应。尽管停药后2天内，TORC1就恢复至正常水平，但雷帕霉素显著诱导的细胞自噬仍会持续存在。

为了证实这一点，研究人员抑制了雷帕霉素诱导的细胞自噬水平上升。他们随后观察到，不论雷帕霉素的暴露时长如何，雷帕霉素对寿命或肠道屏障功能的影响会完全消失。

因此研究人员认为“雷帕霉素记忆”效应是由肠细胞自噬水平的暂时上升所介导的，这产生了雷帕霉素短期治疗的所有治疗特征。

通过调控诱导果蝇细胞自噬的基因，研究人员在使用和不使用雷帕霉素的情况下进一步证实了这一发现。他们观察到，即使肠细胞自噬水平只是短暂地上升，其延长寿命和提高肠道完整性的作用也能持续存在。这与长期或短期服用雷帕霉素带来的效果是一样的。

研究人员发现，通过增加肠道溶酶体α-甘露糖V（LManV）基因的表达水平，也能达到与短期服用雷帕霉素相同的抗衰效果。这些基因参与与溶菌酶相关的分泌性自噬。

分泌的肠道Paneth细胞含有溶菌酶，有利于ISC的生长和增殖，是维持肠道健康的重要细胞。雷帕霉素可以诱导这些细胞自噬水平的提升，从而持续改善肠道健康，保持肠道粘膜的完整性，并在停药六个月后促使肠上皮细胞的再生。

脂多糖结合蛋白（LBP）是肠上皮细胞损伤引起肠漏的标志，细菌由此可以从肠道进入血液循环。通过测量小鼠血浆内的LBP水平，研究人员发现了更多证据证明雷帕霉素对哺乳动物的长期积极影响。

也就是说，在服药6个月后，雷帕霉素可以降低血浆内的LBP水平并促进细胞间的紧密连接，这对维持肠道粘膜屏障的完整性具有重要意义。

小鼠实验表明，雷帕霉素对果蝇的益处也同样存在于哺乳动物中。在成年小鼠三个月大时开始喂食雷帕霉素，持续给药三个月就能带来与长期服药相同的效果。

总而言之，在刚成年时，短期服用雷帕霉素似乎可以激活“雷帕霉素记忆”，这可以延长果蝇的寿命，诱导并维持细胞自噬水平的提升，减少肠道发育不良，并改善肠道健康。

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