动物实验已经证明，脑脊液的清除功能对年龄和睡眠具有依赖性。脑脊液清除大脑毒素的过程只在人体处于睡眠状态下才会进行，而由衰老引起的内侧前额叶皮层（mPFC）萎缩会减少睡眠期间的慢波活动，介导睡眠中断，这是构成人类晚年认知能力下降的部分原因。然而，由于脑脊液清除功能评估方法有限，这一理论尚缺乏人类试验证据。

2022年11月25日，浙江大学医学院附属第二医院楼敏教授团队以《嗅神经周围脑脊液清除能力受损与衰老、认知功能下降和睡眠障碍有关》（Impaired peri-olfactory cerebrospinal fluid clearance is associated with ageing, cognitive decline and dyssomnia）为题在EBioMedicine杂志上在线发表。

Reference:[Zhou Y, Ran W, Luo Z, Wang J, Fang M, Wei K, Sun J, Lou M. Impaired peri-olfactory cerebrospinal fluid clearance is associated with ageing, cognitive decline and dyssomnia. EBioMedicine. 2022 Nov 25;86:104381.doi:10.1016/j.ebiom.2022.104381. Epub ahead of print. PMID: 36442319; PMCID: PMC9706530.]

研究组在鞘内注射造影剂之前和多个时间点（4.5h、15h和39h），对92例患者进行了一系列磁共振T1WI和T2-FLAIR序列检查，可视化假定脑膜淋巴通路、嗅周神经通路和视神经周围通路。

研究学者将清除功能定义为从基线到鞘内注射后39小时，通过记录这些通路中关键位置信号单位比率的百分比变化，并进一步分析了它们与年龄、睡眠和认知功能的关系，采用中介分析评估睡眠（PSQI总分）与认知功能（T-MoCA评分）之间的关联是否可由脑脊液清除功能介导。

研究共招募92名受试者，其中45名为男性，年龄范围在21-85岁之间；47名为女性，年龄范围在18-79岁之间。受试者包括周围神经病变（n=49）、脑炎（n=16）、正常颅压性脑积水（n=4）、疑似脑脊液漏（n=4）、肝性脑病（n=1）、疑似脑淀粉样血管病（n=4），运动神经元病（n=5）、帕金森病（n=5）、多系统萎缩（n=1）、多发性硬化（n=1）、阿尔茨海默病（n=1）和路易体痴呆（n=1）。T-MoCA平均得分为14.2±4.3，PSQI平均得分为6.7±4.2。

如图1所示，矢状窦旁硬脑膜、邻近直回、上鼻甲和中鼻甲的清除功能较差与衰老有显著相关性（all P < 0.05；Pearson相关性分析）。然而，在下鼻甲、视神经和角膜巩膜处的清除功能与衰老之间没有发现显著相关性（all P > 0.05；Pearson相关性分析）。此外，当年龄、性别和神经退行性疾病的诊断作为线性回归自变量时，年龄仍然与矢状窦旁硬脑膜、邻近直回、上鼻甲和中鼻甲的清除功能较差具有显著相关性（β= 0.046, P=0.001; β=0.145, P=0.002; β=0.006, P=0.004; β=0.004, P=0.041; 线性回归分析）。图2中的代表性图像显示了矢状窦旁硬脑膜、上鼻甲、中鼻甲、下鼻甲的清除功能随年龄变化的关系。

图 1

图 2

上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲的清除功能均与T-MoCA评分呈正相关（all FDR P < 0.05; Pearson 相关性分析）。在调整年龄、性别、教育年限及神经退行性疾病诊断后，上、中、下鼻甲的清除功能是T-MoCA评分的独立保护因素（β = −5.027, P = 0.039; β = −7.625, P = 0.003; β = −6.552, P = 0.002; 线性回归分析）。在周围神经病变亚组（n=35）中，中鼻甲的清除功能与T-MoCA评分呈正相关（P = 0.009; Pearson 相关性分析）。在T-MoCA子项，中鼻甲的清除功能与定位呈正相关（FDR P = 0.042; Pearson 相关性分析）。然而，T-MoCA评分与矢状窦旁硬脑膜、邻近直回、视神经、角膜巩膜部的清除功能无显著相关性（all P > 0.05; Pearson相关性分析）。

表 1

上、中、下鼻甲的清除功能均与PSQI总分呈负相关，而下鼻甲的清除能力还与睡眠质量相关，中鼻甲的清除能力进一步与睡眠质量和睡眠潜伏时间相关（all FDR P < 0.05；Spearman相关系数）。PSQI评分与矢状窦旁硬脑膜、邻近直回、角膜巩膜部和视神经的清除功能之间没有发现显著相关性（all P > 0.05; Spearman相关系数）。在调整年龄、性别和神经退行性疾病的诊断后，PSQI总分与中鼻甲和下鼻甲的清除功能呈独立相关（β = 0.012，P = 0.032；β = 0.016，P = 0.014；线性回归分析）。在周围神经病变亚组中，中鼻甲和下鼻甲的清除功能与PSQI总分呈负相关（P = 0.013; P = 0.006; Spearman相关系数）。

表 2

在39小时内完成二维磁共振T2-FLAIR成像的75名受试者中，19名受试者未完成PSQI测试，2名受试者未完成T-MoCA测试，对剩下54名受试者进行最终分析。在调整后的模型中，PSQI总分与T-MoCA评分呈负相关（β = -0.252, P = 0.014; 线性回归分析）。将年龄、性别、受教育年限和神经退行性疾病的诊断作为协变量，控制下鼻甲清除功能后，PSQI总分对T-MoCA评分的影响大小显著降低（β变化百分比[95% CI]: -0.082 [-0.220, -0.007]）。下鼻甲的清除功能作为介导，解释了PSQI总分与T-MoCA评分之间33%的相关性。上鼻甲和中鼻甲的清除功能对PSQI总分对T-MoCA评分的影响无显著介导作用（β变化百分比[ 95% CI]：-0.039 [-0.150, 0.020]; β变化百分比[95% CI]: -0.066 [-0.168, 0.001]）。

表 3

该研究发现，通过假定的脑膜淋巴和神经周围通路，脑脊液的清除功能清晰可见。脑膜淋巴和神经周围通路的清除功能随年龄增长而受损（all P<0.05）。下鼻甲嗅周神经通路的清除功能与睡眠质量和认知功能呈正相关（all P<0.05），并介导了睡眠质量与认知功能的关联（β变化百分比[95% CI]: 33% [−0.220, −0.007]）。

楼敏 教授

浙江大学医学院附属第二医院 主任医师